Бессмертные черви и нестареющие черепахи. Как животным почти удается победить смерть и почему для этого приходится избавляться от пола

Немного терминологии

Прежде чем начинать обсуждать бессмертие, нужно понять, что такое смерть — и это вовсе не так просто, как может показаться. В целом с определением наступления смерти проблем обычно не возникает: основным критерием служит прекращение жизнедеятельности (хотя и это верно не для всех видов!). Но что именно приводит к смерти?

Простого понятного ответа на этот вопрос на самом деле нет. Есть довольно расплывчатые понятия изношенности организма и накопления ошибок в нем. ДНК вообще очень хрупкая структура, и естественно, что с течением времени в ней накапливаются ошибки, возникающие при репликации во время деления клеток. Помимо ошибок есть и другой ограничивающий жизнь фактор: ДНК с каждой репликацией уменьшается в размерах.

В микробиологии и клеточной биологии существует даже понятие «предел Хейфлика» — ограниченное число делений клеток живого организма. В 1961 году американский микробиолог Леонард Хейфлик установил, что для большинства клеток тела человека, даже стволовых, этот предел составляет всего лишь 50–52 раза — после полусотни делений клетки больше не могут размножаться и умирают.

Некоторое время было непонятно, почему происходит именно так, но в 1980-х годах неожиданно обнаружили, что основные организаторы предела Хейфлика — это теломеры, очень маленькие концевые участки хромосом. Элизабет Блекберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак, получившие за свое открытие в 2009 году Нобелевскую премию, выяснили, что с каждым делением теломеры немного «стираются». Дело в том, что теломеры «закрывают» концы хромосом, защищая их от опасности некопирования, и когда клетка реплицирует свою ДНК, чтобы передать две копии двум дочерним клеткам, теломеры копируются не полностью. С каждым делением они становятся всё меньше и меньше. Это медленный процесс — буквально несколько нуклеотидов на деление, — но он непрерывен, и в конце концов клетка просто больше не может реплицировать ДНК и, как следствие, делиться.

Итак, жизнь ограничивают теломеры и вызванный ими предел Хейфлика. Можно ли его снять или хотя бы увеличить количество делений? Можно! Та же группа, что описала теломеры, обнаружила и фермент теломеразу, замедляющую процесс стирания теломер, и сейчас даже существуют эксперименты по увеличению продолжительности жизни — правда, пока на мышах. В результате таких экспериментов, когда мышам искусственно вводили фермент, продолжительность жизни годовалых мышей увеличилась на 24%, а двухгодовалых — на 13%. Теломераза позволяет копировать те теломерные участки ДНК, которые при обычных процессах не копируются, — и клетки с «включенной» теломеразой фактически бессмертны. Одним из самых печальных, но распространенных примеров таких клеток являются опухолевые клетки — у них этого предела нет, что и позволяет им бесконтрольно делиться.

Но есть организмы, которые смогли обойти и предел Хейфлика, и смерть — или хотя бы значительно отсрочить ее. Для таких организмов ввели термин «пренебрежимое старение», когда максимальная продолжительность жизни настолько огромна, что статистически невозможно рассчитать когда, собственно, организм умрет. И стратегии по достижению бессмертия у таких организмов разные, хотя и базируются на общих идеях — использовать теломеразу и всеми силами избегать полового размножения.

Отсутствие полового счастья как плата за бессмертие

Условно бессмертными можно назвать колонии бактерий: так или иначе каждая клетка — это генетический клон своей «матери». Разумеется, по большей части это притягивание за уши, ведь бактерия-родитель при делении исчезает, то есть индивидуального организма нет. Полное бессмертие возможно скорее у многоклеточных организмов, имеющих множество постоянно обновляющихся клеток. Но бактериальные колонии показывают важную идею бессмертия, которая в той или иной степени реализуется у большинства бессмертных организмов.

На самом деле долголетие практически всегда коррелирует с отсутствием полового размножения, которое не только истощает организм, но и стирает необходимость в нем, если говорить об эволюционном смысле: если организм уже размножился, то зачем он нужен?

Черви планарии (Schmidtea mediterranea) теоретически могут жить почти вечно, но и они платят за бессмертие страшную цену в виде отсутствия полового размножения. Планарии — очень простые существа, поэтому бесполо они делятся почти тем же образом, что и бактерии: разрывая себя на двух маленьких червей.

Планарии имеют потрясающую способность к регенерации. Эта способность обеспечивается популяцией плюрипотентных — способных становиться любыми другими клетками — взрослых стволовых клеток, называемых необластами. Они могут создавать все ткани тела и при этом бесконечно самообновляются. Необласты постоянно поддерживают запас всех клеток тела планарии, и у животного буквально нет ни старых, ни больных клеток. У человека такое обновление происходит только в некоторых органах — например, кишечнике или коже. Но планарии обновляются постоянно и целиком.

При делении червя эти же клетки берут на себя роль «зародышевых». Планарии имеют такие же консервативные теломерные повторы TTAGGG, как и люди, а их необласты обладают теломеразной активностью, которая активируется во время регенерации. В целом всё логично: маленькому червю нужно много делиться и хорошо расти, соответственно, все клетки должны делиться как бы «с нуля». Кроме того, было замечено, что активность теломеразы зависит от репродуктивной стратегии червя. Интересно, что у других червей, также способных размножаться бесполо, такой ситуации, по всей видимости, не наблюдается.

Любопытно, что необласты планарии продолжают делиться даже в отсутствие питательных веществ. Во время голодовки планария сильно уменьшается в размерах — многие части ее тела сокращают пул клеток, но общий пул стволовых клеток не уменьшается и продолжает быть жизнеспособным.

Древнегреческая жизнь

Мифическая Гидра была бессмертной — при отрубании головы у нее тут же вырастало сразу две. Настоящее животное гидра тоже, по всей видимости, умеет не умирать, пользуясь бесполым размножением вместо полового — так же, как и планарии.

В 2014 году в Nature вышла нашумевшая статья, в которой авторы, помимо всего прочего, рассчитали, что гидра — Hydra magnipapillata — может жить в течение 1400 лет. Действительно, гидра живет долго, но только в том случае, если предпочитает размножаться бесполым способом. Дело в том, что гидра состоит из нескольких типов клеток. Наряду с эпителиально-мускульными есть еще и интерстициальные (или i-клетки). Таких клеток у гидры очень много, и они не дифференцированы, то есть работают как стволовые. Эти клетки позволяют гидре постоянно обновляться — грубо говоря, ничего «старого» у нее просто не накапливается, поскольку она постоянно избавляется от поврежденных и старых клеток, создавая новые.

Гаметы — клетки, участвующие в половом размножении, — тоже образуются из i-клеток, и каждый такой процесс, по всей видимости, немного снижает потенциал стволовых клеток, истощает их запасы и в конечном итоге истощает и саму гидру.

Немецкие ученые обнаружили, что i-клетки могут так часто и эффективно делиться благодаря высокой активности гена foxO. При выключении этого гена клетки в какой-то момент переставали делиться, и гидра начинала стареть. Удалось даже доказать, что регулированием экспрессии foxO можно «включить» стволовую активность в уже дифференцированных клетках. Есть, кстати, данные, что гомологичный ген существует и у человека, правда, пока неясно, насколько можно им манипулировать и влиять на долголетие. Да и по самому foxO есть вопросы: как именно он действует, до сих пор неизвестно.

Такая вот вечная молодость

Если говорить о пренебрежимом старении, нельзя забывать и о тех животных, которые живут долго и не старея, особенно если сравнивать их с «соседями» по роду или семейству. Это и белуги (они доживают до 100 лет и, в отличие от многих других осетровых, не погибают после нереста), и черепахи, и некоторые другие.

Невероятно долго, например, живет европейский омар — и тоже вовсю пользуется теломеразой. Судя по всему, омару каким-то образом удается поддерживать активность фермента во всех клетках, а не только в стволовых, что позволяет ему буквально оставаться вечно молодым. Впрочем, от смерти эта молодость не спасает: дело в том, что омару, поскольку он растет всю жизнь, нужно постоянно менять раковину.

Линька и выращивание новой раковины — очень затратный в плане энергии процесс, поэтому у любого омара пусть и через невероятно долгий промежуток времени, но наступит момент, когда сил и ресурсов на выращивание нового панциря больше не будет.

Не стареют, по всей видимости, и некоторые виды черепах. Гигантские черепахи могут доживать до 200 лет, и даже в возрасте около 100 они неплохо размножаются — при этом их кладки часто даже больше, чем у более юных особей.

И для ученых, которые изучали долгую жизнь черепах, не стало открытием, что и тут всё дело в активности теломеразы — оказалось, что у черепах-долгожителей скорость укорочения теломер значительно более низкая, чем у других, не таких везучих, видов. Кроме того, черепахи быстро и решительно избавляются от всех «неправильных» клеток, используя программируемую клеточную смерть — апоптоз. Апоптоз — это, по сути, клеточное самоубийство, когда организм химически дает клетке сигнал к самоуничтожению. Такая стратегия может показаться избыточной (ведь больные клетки по большей части и так в какой-то момент погибнут), но на самом деле она крайне эффективна, поскольку позволяет в зародыше подавить такие процессы, как, например, рак.

Наконец, у черепах, по всей видимости, есть еще одна уловка — очень устойчивые ферменты. По крайней мере, когда клетки черепах обрабатывали химическими веществами с целью нарушить репликацию ДНК, они не реагировали на вмешательство и продолжали делиться как обычно. Как они это делают, только предстоит выяснить.

Еще один удивительный пример жизни в стиле «вечно молодой, вечно пьяный» — грызуны с забавным видовым названием голые землекопы. Они живут не слишком долго — около 30 лет (хотя по сравнению с продолжительностью жизни других грызунов это феноменально много).

Интересны они по другой причине: землекопы в прямом смысле слова почти не стареют и не болеют. В литературе даже есть предположения, что землекопы в принципе не страдают раковыми заболеваниями! При этом клеточное старение у них есть. Ученые считают, что даже стареющие и больные клетки у землекопов более упорядочены — их гены работают лучше, а метаболизм менее хаотичен, чем у стареющих клеток других грызунов, например мышей. Механизм регулирования активности генов землекопов очень точен и систематизирован, но почему и как это происходит, пока неясно.

Бесконечное колесо

Есть в животном мире и пример реального бессмертия. Это медузы Turritopsis dohrnii, и они «переделали» свой жизненный цикл. Каждый раз, достигнув половозрелого возраста, медуза превращается в полип. Полип растет и в конце концов образовывает медузу, и весь цикл повторяется заново.

В обычном жизненном цикле гидрозоя медузы плавают в толще воды, созревают, а затем производят гаметы. Оплодотворенные яйцеклетки развиваются и становятся маленькими личинками, называемыми планулами. Через какое-то время планулы опускаются на дно, прирастают, и появляется колония полипов — а от них отпочковываются новые медузы, снова поднимающиеся в толщу воды. Но некоторые медузы «обманывают» цикл жизни — они становятся полипом без полового размножения и выработки гамет. Обычно это происходит при стрессе — когда вокруг мало питательных элементов или есть хищники, то к чему размножаться (забавно, что в экспериментальных условиях медуз щипали за бока)?

Сначала новость о том, что медузы могут быть фактически бессмертными, прокручивая последовательность стадий раз за разом, вызвала нешуточные споры. Слишком сильно это противоречило общим законам природы, в которой у всего есть свое время, а дифференцировку клеток нельзя естественным образом повернуть вспять.

Но медузы действительно оказались эдакими Мэри Сью от животного мира — даже дифференцированные уже клетки при возвращении в стадию полипа дедифференцируются в стволовые клетки и могут развиваться уже совсем другим путем.

Молекулярные, биохимические и другие исследования позволили науке обнаружить те самые места в ДНК, в которых возникают критические ошибки, ведущие к старению. Удалось обнаружить и фермент, позволяющий этих ошибок избежать, и несколько стратегий, благодаря которым ряд животных живет если не вечно, то по крайней мере максимально долго. Плохая новость заключается в том, что размножаться бесполо большая часть высших животных не может. Хорошая — в том, что теломераза активно исследуется, и пусть пока жизнь смогли продлить лишь мышам, можно не сомневаться: в какой-то момент ученые смогут заставить фермент работать и у других существ — например, у людей.