«Нельзя гарантировать, что чума или холера не приобретут защиту от антибиотиков». Биологи об устойчивости к антибиотикам — вызове XXI века

Микробы (микроорганизмы) — все существа, не видимые невооруженным глазом. Вирусы, бактерии, грибы, простейшие — это не синонимы, а отдельные группы существ.

С чем борются антибиотики

Многие думают, что антибиотики борются с вирусами, но это не так. Они атакуют бактерии, которые вызывают различные инфекции, например менингит, бронхит, цистит.

Антибиотики не помогают при вирусных заболеваниях — гриппе, герпесе, СПИДе или COVID-19.

Роман Козлов, главный микробиолог и специалист по антимикробной резистентности Минздрава России, рассказывает, что более 90% заболевших коронавирусной инфекцией получают антибиотики, хотя для вирусных заболеваний это необоснованная терапия, которая может иметь последствия для пациентов в отдаленном будущем.

Основные ошибки при употреблении антибиотиков:

• лечение болезней, вызванных не бактериями (например, простуда и грипп — вирусные, а не бактериальные заболевания). Во всем мире, в том числе в России, многие врачи без особой необходимости выписывают пациентам антибиотики, а люди бездумно их принимают, иногда даже без консультации со специалистом;
• злоупотребление в сельском хозяйстве. Фермеры и производители, руководствуясь коммерческими интересами, дают антибиотики животным и птицам для профилактики;
• неправильный курс приема антибактериальных препаратов (по длительности приема, дозировке или чувствительности). Микроорганизмы могут мутировать и позже стать устойчивыми к лекарствам.

Как формируется устойчивость бактерий к антибиотикам

Когда люди употребляют антибиотики бесконтрольно, у микроорганизмов формируется резистентность (устойчивость) к ним — а значит, будет больше смертей от инфекций из-за любых осложнений от болезней или травм. Например, в 2016 году американка умерла от септического шока после перелома ноги: на нее не подействовал ни один из 26 антибиотиков.

Супербактерия — патогенный микроорганизм, устойчивый ко всем типам антибиотиков. На нее не действует агент, ранее подавлявший ее развитие. Пока хоть какой-то антибиотик действует, перед нами не супербактерия.

По прогнозам, к 2050 году в мире будут умирать около 10 миллионов людей в год, потому что на них не будут действовать никакие антибиотики.

Можно ли надеяться на «последний резерв»?

Антибиотики первого поколения были выделены из природных источников — например, пенициллин из плесени. Со временем микроорганизмы становились устойчивыми к ним, и тогда начали создавать лекарства последующих поколений.

Бактерии и антибиотики постоянно «играют в шахматы»: когда человечество делает ход антибиотиком, бактерии мутируют и становятся резистентными.

Поэтому есть группа веществ, которые называют последним резервом. К группе резерва относятся колистин и некоторые цефалоспорины, которые нужно использовать только в самых тяжелых случаях. Эти антибиотики более токсичны, чем другие, у них больше побочных эффектов, к ним тоже развивается устойчивость.

За прошедшие десятилетия не получалось найти ни одного принципиально нового антибиотика, пока в 2015 году не открыли теиксобактин. Сейчас он проходит клинические испытания: чтобы выпустить его на рынок, нужно около 10 лет.

---

Юлия Закалюкина

кандидат биологических наук, сотрудник факультета почвоведения МГУ им. Ломоносова

Научные интересы: актинобактерии, ассоциированные с муравьями, в том числе поиск и изучение штаммов — продуцентов антибиотических веществ.

Устойчивость бактерий к антибиотикам давно не угроза, а объективная реальность. Супербактерии уже существуют, и примеров тому немало: Clostridioides difficile, Neisseria gonorrhoeae, Acinetobacter baumannii. Мультиустойчивостью к различным типам антимикробных веществ могут обладать не только бактерии, но и грибы, например Candida auris, Aspergillus fumigatus, а также простейшие и вирусы, поэтому в русском переводе следовало бы называть их супермикробами.

Все мы недавно ощутили, в каком хаосе может оказаться человечество из-за всего одного плохо контролируемого возбудителя — вирус SARS-CoV-2. Коронакризис 2020 года имел огромные социально-экономические и политические последствия для всего мира: он нанес удар по большинству отраслей экономики, привел к обвалу фондовых рынков, потере доходов и обнищанию множества людей, вызвал политическую нестабильность во многих странах, обострил международные отношения — и это только верхушка айсберга.

А что, если бы вместо COVID-19 с летальностью менее 1% была одна из особо опасных инфекций, от которой умирают до 100% заболевших?

Возбудитель чумы Yersinia pestis пока хорошо поддается многим антибиотикам — в основном благодаря тому, что мало сталкивается с ними.

Случаи заболевания чумой единичны. Однако из-за повсеместного использования антибиотиков в сельском хозяйстве и ветеринарии и попадания их в водоемы и почвы у многих бактерий вырабатывается устойчивость к антимикробным веществам. А гены устойчивости могут легко передаваться между бактериями даже разного видов и родов. И никто не может гарантировать, что в какой-то момент чума или холера не приобретут защиту от всех антибиотиков.

Откуда берутся супербактерии?

Гены устойчивости могут распространяться среди бактерий в естественных условиях, формируя резистом — совокупность всех генов устойчивости. Это происходило за миллионы лет до появления человечества, происходит сейчас и будет происходить дальше — мы не можем на это повлиять. В этом не было бы ничего пугающего, поскольку бактерии и приобретали, и теряли бы гены резистентности к антибиотикам.

Однако люди создают им конкурентное преимущество: убивая все чувствительные клетки, мы освобождаем жизненное пространство для устойчивых форм, которое они моментально осваивают. Именно человек, широко используя антибиотики в огромных количествах, создает условия для появления микроорганизмов с суперспособностями.

Подобная селекция постоянно происходит в больницах — отсюда термин «госпитальная/внутрибольничная инфекция».

Это происходит по нескольким причинам:

• поступающие пациенты привносят в больницу патогенные штаммы;
• персонал постоянно применяет антибиотики, антисептики и дезинфектанты, которые оставляют шанс выжить только самым стойким микробам;
• пациенты выписываются и распространяют устойчивые формы за пределами медучреждений.

Сейчас по сравнению со временами золотой эры антибиотиков (1940–1970-е годы) описываемых антибиотиков стало меньше, однако исследователи по-прежнему надеются найти вещества с новыми механизмами действия. Но от описания нового вещества до появления его на полке в аптеке дистанция огромна — в основном из-за экономических причин.

Фармкомпании, привыкшие к сверхприбылям, не хотят вкладывать деньги в разработку и внедрение новых действующих веществ.

Это долгий процесс без гарантии результата, а ожидаемая прибыль, с их точки зрения, не оправдывает затрат. Государство же практически не финансирует подобные проекты. Чаще всего то, что удается открыть и описать, лишь пополняет базы данных химических соединений.

Как ученые решают проблему?

Для борьбы с супермикробами сейчас активно ведутся исследования по нескольким направлениям:

• создание эффективных вакцин — наиболее реализуемое направление, обещающее решение проблемы. Вакцины стимулируют выработку иммунитета против инфекции: человек или не заболеет, или перенесет болезнь в легкой форме. Если будут успешные вакцины, то организм будет справляться сам и антибиотики не понадобятся;
• поиск новых антибиотиков, расшифровка механизма действия и химические модификации уже известных веществ;
• разработка и внедрение методов экспресс-диагностики возбудителей, определение их антибиотикочувствительности и подбор наиболее эффективной терапии до начала лечения. Ничего тут нового нет, такой подход к лечению должен стать повсеместной и обязательной практикой.

Что делать остальным?

Супербактерии уже распространились по всему миру — это реальность. Найти или создать антибиотик, который раз и навсегда сможет победить супермикробов, невозможно. Следовало бы сосредоточиться на борьбе с причинами, из-за которых формируются и распространяются устойчивые микроорганизмы, но это выходит за пределы возможностей медицины и требует объединенных усилий общества на всех уровнях.

Нам нужно:

• строго контролировать использование антибиотиков в медицине и ветеринарии и запретить их применять в сельском хозяйстве;
• отказаться от плотной и многоэтажной застройки городов;
• снижать миграционные потоки;
• стабилизировать политическую и экономическую ситуацию в странах с низким уровнем жизни;
• ответственно использовать ресурсы природы;
• инвестировать в профилактику заболеваемости и пропаганду здорового образа жизни.

Казалось бы, очевидные меры. Но в реальности для этого делается очень мало, так как не согласуется с идеологией получения прибыли крупными финансовыми структурами.

---

Дмитрий Гиляров

кандидат биологических наук, научный сотрудник Ягеллонского университета (Краков, Польша)

Область научных интересов: структурная биология, механизмы антибиотикорезистентности, биосинтез антибиотиков и других природных соединений.

Устойчивость бактерий к антибиотикам — реальная угроза. По последним прогнозам ВОЗ, к 2050 году антибиотикоустойчивые бактерии будут основной причиной смертей, обойдут сердечно-сосудистые заболевания и рак. Пока оснований для оптимизма особых нет, так как ситуация становится существенно хуже с каждым годом.

Каким странам угрожают супербактерии?

Проблема резистентности особенно остро стоит в бедных и развивающихся странах. Если у вас есть доступ к чистой воде, хорошей гигиене, то снизить применение антибиотиков проще. В богатых странах есть системы контроля за потреблением и назначением лекарств, различные клинические лаборатории и в целом хорошая медицинская инфраструктура.

Самые болезненные точки — Индия и Китай. В Китае массово назначают антибиотики, так как врачам экономически выгодно назначать больше лекарств. Также их очень широко применяют в сельском хозяйстве для увеличения массы животных.

Например, трансмиссивная (передающаяся от одной бактерии к другой) устойчивость к антибиотику «последнего резерва» колистину была обнаружена в 2015-м именно в Китае.

Помимо этого, Индия и Китай — это мировые центры фармацевтической промышленности: там производят лекарства для всех крупных мировых фармкомпаний. Низкие стандарты регуляторов позволяют фабрикам сливать отходы в реки, и устойчивость распространяется еще больше. В Индии недавно приняли закон, ужесточающий нормы для фармацевтического бизнеса, — надеюсь, что он будет работать.

Тем не менее про Индию и Китай мы хотя бы знаем, как всё плохо, — в какой-то степени это уже хорошо. Там собирают медицинскую информацию. А, например, про страны Африки мы совсем ничего не знаем за редкими исключениями и можем только догадываться, что дела там обстоят еще хуже.

Однако не надо думать, что в развитых государствах беспокоиться не о чем. Например, в 2019 году в Польше 30% выделенных в госпиталях бактерий кишечной палочки были устойчивы к антибиотикам фторхинолонам, которыми я занимаюсь. У бактерии Klebsiella pneumoniae, вызывающей пневмонию, устойчивость уже больше 60%. В Англии эти пары около 20% и 13% соответственно, то есть ситуация там лучше, чем в Польше.

Где главный источник устойчивых бактерий?

Сейчас активно распространяются антибиотикорезистентные бактерии. Мир глобален (эпидемия SARS-CoV-2 показала это как никогда), а бактерии умеют обмениваться друг с другом генами устойчивости, которые обеспечивают им выживание. С биологической точки зрения устойчивость — дорогое удовольствие для микроорганизма: ему надо тратить ресурсы, чтобы производить специальные защитные белки или чтобы сделать свою мембрану менее проницаемой.

Поэтому в среде без постоянного присутствия антибиотиков в борьбе за выживание проиграют именно супербактерии.

Так что строгий контроль за применением антибиотиков и сокращение их использования сами по себе значительно уменьшат количество супербактерий — просто по законам эволюции.

Что делать?

Практика показывает, что эффективная политика в этой области, контроль за оборотом лекарств и разумное назначение в больницах существенно улучшают ситуацию и позволяют продлить «жизнь» многих препаратов.

Когда я уезжал из России, антибиотики всё еще продавали без рецепта и люди «лечились» ими от простуды. Проблема образования граждан стоит остро не только в России, но и везде в мире, поэтому вклад журналистов очень важен.

Интерес к этой теме очень вырос за последние годы, и ведущие европейские научные агентства охотно выделяют деньги на исследования резистентности. В Англии сейчас это один из основных приоритетов научных исследований.

Появляются ли новые антибиотики?

Создать антибиотики, воздействующие на супербактерию, возможно. Когда мы знаем, какие мутации и какие механизмы вызывают устойчивость, мы можем проектировать лекарства, которые будут ее обходить. Это как раз то, чем я занимаюсь сейчас в Польше.

Новые антибиотики разрабатывать тяжело по целому ряду причин. Во-первых, мы исчерпали все «низко висящие плоды» — то есть легкодоступные молекулы с сильным действием.

Во-вторых, важную роль играет отсутствие финансовых стимулов. Сейчас вывести на рынок новое лекарство в разы дороже, чем в 1950-е.

Речь идет о стоимости клинических исследований, которые надо провести, чтобы доказать безопасность любого препарата. А отбить затраты компаниям очень тяжело, ведь антибиотики назначают очень малому числу людей на очень небольшое время, может, раз в жизни.

Исследования тех редких молекул, что находят ученые, сейчас часто прекращаются на ранних стадиях из-за любой токсичности. Например, мои коллеги в Великобритании получили грант на изучение молекул с потрясающей активностью против бактериального фермента ДНК-гиразы (одной из хороших «мишеней» антибиотиков), найденных крупной фармкомпанией. Но их там «зарубили» из-за токсичности в экспериментах на мышах. Ученые проведут более детальные исследования и попробуют найти молекулы с лучшими фармакологическими свойствами, связывающиеся с тем же участком фермента.

Возможно, эпидемия SARS-CoV-2 изменит ситуацию.

Еще совсем недавно мы не могли себе представить быстрый вывод вакцин на рынок и экстренное одобрение регуляторами: многие вещества, открытые в 1950-е, были бы с такими нормами отброшены уже на ранней стадии из-за несоответствия каким-то принятым в отрасли нормам разработки и регуляции.

Нужно партнерство ученых и компаний, а также государственная поддержка разработки таких «недоходных» препаратов. Чисто рыночными механизмами тут будет тяжело действовать.