Терапия биполярного расстройства: новые возможности

Что такое БАР?

БАР, биполярное аффективное расстройство, диагностируется, если пациент переживает рекуррентные эпизоды мании или гипомании, перемежающиеся с состоянием эутимии или депрессии.

Говоря более простым языком, это психическое расстройство, при котором у пациента наблюдается чередование подавленного состояния и упадка сил с повышенной энергичностью и приподнятым настроением. При этом наибольшую проблему для пациента представляет депрессия. Гипоманиакальные или маниакальные состояния сам человек чаще всего не распознает как болезненные, хотя ущерб здоровью они наносят не меньший.

Для точного описания болезни можно заглянуть в DSM-5 (пятая редакция Диагностического и статистического руководства по ментальным заболеваниям). В нем говорится о БАР не только с депрессией и (гипо)манией, но и с маниакальными эпизодами без отклонений в депрессию. Также в руководстве приводится ряд других симптомов: тревожные и смешанные состояния, быстрая смена циклов, сезонные колебания настроения, кататония и др.

Существует два основных типа БАР: I и II. Это разделение появилось в клинических руководствах совсем недавно, однако критерии у каждого подтипа болезни довольно четкие: варианты БАР отличаются друг от друга интенсивностью «положительных» фаз (Рисунок 1).

Если при БАР I типа человек переживает как фазы депрессии, так и мании, то при II типе вместо маний происходят гипомании. Кажется, что БАР II менее опасно для жизни человека, но зато оно труднее диагностируется — далеко не каждый пациент соглашается принять и описать врачу приятное гипоманиакальное состояние как патологическое. Из-за этого специалисту бывает сложно отличать БАР от рекуррентного депрессивного расстройства.

Кому (не) повезет?

БАР развивается в среднем в возрасте 20 лет. Конечно, случаются и более ранние или поздние манифестации заболевания, но это скорее исключение, чем правило. Кто же находится в зоне риска?

Ученые выяснили, что разницы между уровнем заболеваемости у мужчин и женщин нет, хотя раньше считалось, что аффективным расстройствам больше подвержены женщины. При этом удалось установить, что все же женский пол больше подвержен развитию БАР II. Еще у женщин чаще проявляются быстрые смены циклов и смешанные фазы.

У человека, в чьей семье были люди, страдающие другими психиатрическими заболеваниями (шизофрения, расстройства аутистического спектра, СДВГ, депрессивные и тревожные расстройства), шансы заболеть повышаются. В самой большой зоне риска находятся те, у кого в роду были члены семьи с депрессией, РАС и шизофренией.

Проблема в том, что не существует какого-то одного гена или схемы наследования признаков, по которым можно было бы точно определить, что ребенок заболеет БАР с большой вероятностью.

В геноме есть множество локусов, отвечающих за повышенную вероятность развития БАР, каждый из которых вносит в общее дело небольшой вклад.

Если приводить конкретные цифры, то считается, что в случае, если у одного из родителей диагностировано БАР, то шансы ребенка заболеть составляют около 6%. Если же у вас есть гомозиготный близнец с БАР, то с вероятностью 80% заболевание разовьется и у вас. Если это не близнец, а брат или сестра, то шансы значительно ниже.

Анализ, проведенный Консорциумом психиатрической геномики, показал, что существует всего 19 генетических локусов, ответственных за возникновение БАР. Исследователи проанализировали геномы 20 тыс. пациентов с БАР, а в контрольную группу входило 30 тыс. здоровых пациентов, так что данные эти довольно точны. Однако результаты все еще сложно интерпретировать: известно, что эти гены патогенны, но какой конкретно вклад в развитие болезни они вносят — все еще покрыто тайной.

Известно, что генетические особенности схожи у пациентов с шизофренией и у пациентов с БАР, но точно предсказать или диагностировать болезнь по генетическому профилю ни в том, ни в другом случае пока что нельзя.

Кое-что все же уже известно — самый большой интерес представляют пять генов, CACNA1C, ANK3, ​​SYNE1, ODZ4 и TRANK1. Их функции уже расшифрованы, и именно это позволяет пролить свет на некоторые механизмы заболевания.

Углубляясь в генетику

Гены семейства CACNA1 кодируют α1 субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа (ПЗКК). Каналы этой группы участвует во внутриклеточной передаче кальция и находятся в разных тканях организма, в том числе в мозге.

Исследования клеток пациентов с БАР показали, что внутриклеточная передача кальция у них значительно усиливается, и именно на регуляции этого механизма основано действие таких препаратов, как литий или ламотриджин.

Продукт гена CACNA1С имеет очень большую изменчивость — всего может образовываться до 40 различных изоформ. Это дает большой потенциал для поиска эффективной терапии БАР: можно теоретически выделить изоформы, связанные с риском развития заболевания, и подобрать к ним удачные антагонисты.

Другой ген, ANK3, кодирует белок анкирин 3, который регулирует работу натриевых каналов в клетках мозга. Некоторые варианты ANK3 оказывают серьезное влияние на устойчивость внимания и когнитивные функции, а полиморфизмы в этом гене связаны с повышенным риском психических заболеваний, включая биполярное расстройство.

SYNE1 принадлежит к группе генов белков ядерной оболочки клетки и сильнее всего экспрессируется в мозжечке. Человеческий SYNE1 имеет 145 экзонов и кодирует множество белков, например, CPG2. Это специфичный для мозга белок, обнаруженный главным образом в возбуждающих постсинаптических областях, где он влияет на синаптическую пластичность. Ученые сообщают о значительном снижении уровня экспрессии этого гена в посмертных образцах мозга пациентов с биполярным расстройством.

ODZ4 — еще один важный ген, связанный с биполярным расстройством, принадлежащий к семейству тенасцинов (подсемейство тенейринов). ODZ4, расположенный на хромосоме 11q14.1, кодирует трансмембранный белок, который экспрессируется преимущественно в нейронах и участвует в их развитии и регуляции надлежащих связей внутри нервной системы. В головном мозге его больше всего в лобной коре, прилежащем ядре, коре и гипоталамусе.

Ген TRANK1, активный при биполярном расстройстве, расположен на хромосоме 3p22.2. Больше всего он экспрессируется в полушариях мозжечка. Обнаружено, что вальпроевая кислота (стабилизатор настроения) оказывает значительное влияние на экспрессию TRANK1, что делает этот ген потенциальной мишенью для лечения биполярного расстройства. В некоторых исследованиях наблюдалось, что нарушение регуляции TRANK1 может изменить экспрессию генов, участвующих в развитии и дифференцировке нейронов, а также в синаптической пластичности.

Хотя ученые уже провели полную расшифровку генома пациентов с БАР, точные генетические основы этого заболевания все еще требуют очень тщательного изучения.

Нарушения в пяти основных генах-кандидатах, которые мы обсудили, выявляются у пациентов чаще других, однако это пока не позволяет составить полную картину того, к каким именно нарушениям в функционировании нейронов приводит болезнь. Известно лишь о том, что при БАР нарушается пластичность нейронов и регуляция их деятельности.

Увидеть своими глазами

Конечно, ученые не ограничиваются одним методом исследования болезни, и ищут все более простые способы для диагностики и изучения БАР. Один из таких способов — МРТ, магнитно-резонансная томография. Этот метод знаком всем, однако для диагностики БАР его только-только начинают использовать.

МРТ — очень удобный инструмент за счет того, что он наглядно помогает измерить различные особенности структуры и функционирования человеческого мозга. Что же удалось обнаружить врачам при детальном разглядывании мозга пациентов с БАР?

Во-первых, оказалось, что у них меньше серого вещества в таламусе, миндалевидном теле и гиппокампе (отвечающих за эмоции, циклы сна и бодрствования, концентрацию внимания и т. д.), а также выявляются аномалии в височной (долговременная память) и лобной (речь и координация) долях головного мозга. Также обнаружились нарушения в связях между фронтальной корой и лимбической системой и патологии в структурах, отвечающих за эмоциональную регуляцию.

Чтобы унифицировать и повысить клиническую значимость исследований, проводимых с использованием МРТ, ученые создали Консорциум по усовершенствованию генетики нейровизуализации с помощью метаанализа (ENIGMA). В него входит более 150 ученых из 55 институтов по всему миру.

Исследования этого консорциума уже показали свою значимость. Например, достоверно известно о меньшей толщине коры головного мозга, изменении целостности белого вещества и уменьшении объема подкоркового вещества при БАР.

Литий, так часто используемый при терапии БАР, помогает полностью нормализовать эту картину. Однако механизмы этой нормализации все еще выясняются.

Недавно вышла работа, которая помогла связать стандартизированные ENIGMA фенотипы МРТ головного мозга с основными нейробиологическими механизмами и генетическими факторами. Оказалось, что паттерн базовой экспрессии некоторых генов можно использовать для частичного объяснения изменений толщины коры при психических заболеваниях.

Также исследования ENIGMA выявляют корреляции между вариантами генов, модулирующих, с одной стороны, структуру мозга, с другой — психиатрические и когнитивные характеристики. Данные о мозге, полученные с помощью МРТ, удачно иллюстрируют взаимосвязь между генетическими нарушениями и когнитивными особенностями пациента.

Воспалительная теория

В последнее время набирает обороты воспалительная теория развития психиатрических заболеваний. Она основывается на данных о том, что в мозгу больных пациентов значительно выше базовый уровень воспаления, чем у здоровых.

Несколько исследований показали, что у пациентов с БАР наблюдается повышенное содержание веществ, отвечающих за воспаление в мозгу, а само воспаление характеризуется как низкое, но хроническое. На графике ниже построена модель, довольно достоверно отображающая корреляцию между уровнем воспаления, перепадами настроения и нарушениями когнитивных способностей.

Обнаружение все новых и новых воспалительных маркеров, влияющих на развитие болезни, дает большой терапевтический потенциал. Ведь чем больше молекулярных мишеней можно поразить, разрабатывая новые препараты, тем лучше будет эффект от лечения.

Кроме того, постепенно раскрываются механизмы действия уже используемых препаратов. Например, оказалось, что литий, помимо прочих функций, обладает противовоспалительным эффектом. Вполне возможно, что скоро назначение противовоспалительных препаратов пациентам с БАР станет очень распространенной практикой.

Цифровая психиатрия

На данный момент диагностика БАР — длительный, непростой и для пациента, и для врача путь. Сначала проводятся базовые анализы, с помощью которых оценивается общее состояние. Как правило, пациента просят сдать общий и биохимический анализ крови, анализ на гормоны щитовидной железы. Чтобы оценить риски нанесения ущерба соматическому здоровью, также проводят инструментальный анализ: ЭКГ, ЭЭГ, МРТ.

Далее начинается самое сложное — сбор жалоб и анамнеза и прохождение тестов на определение БАР. Пациентам, обратившимся в состоянии депрессии, предлагают пройти скрининг на наличие гипомании по шкале HCL-32. В остальных случаях врач сверяет жалобы пациента с критериями различных состояний. Зачастую диагноз ставится не сразу, а в течение нескольких лет с момента обращения пациента к врачу.

Еще одна большая сложность в диагностике БАР — субъективность оценки симптомов больного как им самим, так и врачом.

Стандартизация принятие решения о диагнозе, к сожалению, все еще находится на очень низком уровне. Но прогресс не стоит на месте, и в клиническую практику психиатрии уже внедряют новые методы. Помимо генетического анализа, который помогает определять риски, и работой над определением воспалительных маркеров БАР в крови, ученые усиленно думают над тем, как в данном случае можно использовать цифровые технологии.

Для диагностики БАР врачи оценивают собственно симптомы (то или иное состояние настроения), но гораздо важнее не само настроение, а профиль его изменения во времени. Именно это оказалось преимуществом при подборе диагностических цифровых инструментов для выявления БАР.

В Британии уже существует платформа True Colors, которая позволяет пациентам отправлять свои оценки текущих симптомов в ответ на запросы приложения. Полученные данные затем анализируются в различных перспективах. Платформа успешно используется для оценки эффективности различных видов терапий в клинических исследованиях.

Современные смартфоны и другие устройства умеют не просто фиксировать сообщения пользователя о симптомах, но и измерять когнитивные и физиологические показатели: скорость речи, частоту сердечных сокращений, общую активность и т. д. Все это в перспективе способствует переходу от симптоматической характеристики БАР к более мультимодальной и биологически обоснованной диагностике. Это же, в свою очередь, расширяет возможности для персонализированной терапии и прогнозов реакции пациента на лечение.

Однако все это не так просто, как хотелось бы. Математические методы для диагностики БАР пока что только находятся в разработке. Благодаря искусственному интеллекту и машинному обучению прогресс должен пойти быстрее. Ученые обещают, что скоро с помощью математических подходов можно будет отличить пациента с БАР от пациента с пограничным расстройством личности.

Биполярное расстройство на удивление широко распространено. Среди ваших двухсот знакомых с большой вероятностью один страдает БАР. Эта болезнь составляет повседневность нашей жизни и очень здорово, что ученые стараются каждый день узнать о ней больше и больше.