«Иммунотерапия — главный прорыв в лечении рака». Молекулярный биолог Анна Кудрявцева — о том, как не заболеть и на что можно надеяться сегодня с онкодиагнозом

— Почему нормальная клетка становится злокачественной?

— Единого ответа на этот вопрос быть не может. В клетке происходит серия нарушений, которая в конечном итоге приводит к злокачественному перерождению. Здесь вопрос в том, какие причины вызывают эти нарушения.

Это могут быть наследственные генетические изменения, способные вызывать онкозаболевания. Человек с рождения несет в себе мутацию, порождающую каскад событий, которые делают одну из клеток злокачественной. Бывает, что несколько клеток становятся злокачественными, и тогда опухоли появляются практически одновременно в разных местах организма — это так называемый первично-множественный рак.

Это могут быть факторы внешней среды. Например, контакт с асбестом вызывает рак плевры, курение — рак легкого, постоянное употребление острой пищи может спровоцировать рак желудка, часто онкогенез связан с хроническим воспалением.

Также рак может вызвать вирусная инфекция: например, рак носоглотки часто обусловлен вирусом Эпштейна — Барр.

Крайне важен здесь статус иммунной системы, в нормальном состоянии она должна поймать тот момент, когда клетка стала злокачественной, и сразу ее уничтожить.

Если же иммунная система слаба, то она, скорее всего, пропустит эту «нездоровую» клетку. Та начнет бесконтрольно делиться и превратится в своего рода паразита, который будет жить, размножаться, использовать ресурсы организма и в конечном итоге убьет его.

— То есть чем лучше иммунитет, тем меньше вероятность заболеть раком?

— Существуют разные виды иммунитета. Если противоопухолевый иммунитет сильный, то он эффективнее борется с клетками, в которых произошли потенциально опасные нарушения. Укрепить его можно здоровым образом жизни.

— Способен ли стресс вызвать рак?

— Непродолжительный стресс может быть полезен в некоторых ситуациях — например, человек идет в поход, находится в экстремальных условиях, но не заболевает, потому что мобилизуются все ресурсы организма. Но если стрессовое состояние длительное, то, наоборот, организм слабеет. Теоретически длительный стресс может вызвать любые нарушения организма, в том числе онкологические заболевания.

— Насколько реально спрогнозировать вероятность заболевания?

— Для начала стоит проанализировать, страдали ли родственники такими заболеваниями в возрасте до 50 лет. Если да, это повод задуматься. Особенно часто наследственными бывают рак молочной железы, яичников, толстой кишки, желудка, простаты, нейроэндокринные опухоли.

Сейчас можно провести анализ основных генов, которые связаны с наследственными видами рака. И либо успокоиться, либо, если обнаружена опасная мутация, чаще обследоваться.

Есть ряд мутаций, для которых клиническая значимость пока не очевидна, но базы данных постоянно пополняются информацией. За обновлением заключения по вашим неоднозначным генетическим тестам можно периодически обращаться к врачу-генетику.

— Допустим, анализы не очень хорошие. Что делать дальше? Как понять, где это может проявиться?

— Для многих видов наследственных опухолей и опухолевых синдромов известен спектр основных генов, вызывающих заболевание. Например, мутации в гене BRCA1 чаще всего вызывают рак молочной железы и яичников, причем в возрасте до 40 лет. Стоит часто проверяться, для профилактики, например, делать УЗИ раз в полгода. Это не очень затратно и в то же время поможет «поймать» заболевание на ранних стадиях. Когда рак молочной железы обнаружен, пока опухоль еще маленькая, вероятность полного излечения максимальна.

— Кроме УЗИ конкретного органа, что дает возможность поймать рак на ранних стадиях?

— Помимо наследственных мутаций, в опухоли появляются свои, так называемые соматические мутации, а также ряд других нарушений — на уровне РНК, белка, так называемых эпигенетических изменений. Эти нарушения могут использоваться в качестве онкомаркеров. Например, их обнаружение в крови в ряде случаев может свидетельствовать о высокой вероятности наличия опухолевого процесса. Один из самых известных примеров — определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) в моче для определения риска наличия рака простаты.

— Что показывают онкомаркеры — наличие или отсутствие рака?

— Это про диагностические маркеры: ты сдал анализ на них и узнал, есть у тебя рак или нет.

Но вообще онкомаркеры — намного более широкое понятие: они могут показать, будет ли заболевание агрессивным или вялотекущим. Они могут показать, какое лекарство подходит, а какое нет.

Как раз премию президента мы получили за масштабную исследовательскую работу по созданию и применению программных инструментов для поиска новых маркеров. В основном мы сконцентрировались на установлении взаимосвязи между статусом определенных маркеров и агрессивностью опухолей. Не для каждого вида рака такие маркеры есть в достаточном количестве, часто они неспецифичны, то есть какой-то маркер, например, может указывать как на колоректальный рак, так и на рак поджелудочной железы.

Сейчас для рака предстательной железы мы уже формируем вполне конкретную прогностическую модель на широкой выборке пациентов. Причем мы исследуем не все стадии, а именно ту, для которой наиболее важно принятие решения, назначать ли терапию после операции. Это та стадия, когда опухолевый процесс затрагивает практически весь орган, когда вовлечена капсула железы, однако отдаленные метастазы, а также и метастазы в лимфоузлах пока не обнаружены.

Дело в том, что чаще всего пациентам назначается гормональная терапия, у которой есть серьезные побочные эффекты. Чем раньше ее назначают, тем раньше может возникнуть резистентность, и таким образом мы не продлим жизнь пациенту, а, наоборот, сократим.

При этом у части пациентов заболевание начинает очень быстро прогрессировать. У других, наоборот, опухолевый процесс развивается очень медленно и радикальной операции достаточно для полного излечения. Поэтому очень важно понимать, в каких случаях можно избежать излишнего лекарственного лечения. В этом нам могут помочь молекулярные маркеры.

— Можно ли родить здорового ребенка, если у тебя есть предрасположенность к онкологии?

— Зная, что у родителей есть патогенная мутация, можно рекомендовать вспомогательные репродуктивные технологии: при их применении эмбрионы всегда тестируют на наличие мутаций. Этот стандартный генетический анализ можно дополнить исследованием конкретного интересующего участка ДНК. Речь не идет о генетическом редактировании, это именно выбор наиболее здорового эмбриона без вмешательства в его гены.

Как правило, мутации, вызывающие онкозаболевания, доминантные и находятся в гетерозиготном состоянии. Таким образом, вероятность с первого раза получить эмбрион, свободный от такой мутации, примерно 50 %, даже если вы получаете яйцеклетки щадящим методом, «в естественном цикле».

— А насколько распространена эта практика в России и за рубежом?

— Многие даже не знают о такой возможности. Как правило, сейчас такой метод зачатия используют в ситуациях с тяжелыми наследственными заболеваниями или носительством мутаций у родителей, такими как муковисцидоз или фенилкетонурия. Такие тяжелые наследственные заболевания проявляются обычно в первые годы, а иногда и месяцы жизни. Онкологические заболевания могут дать о себе знать намного позже.

Сейчас если женщина заболела раком молочной железы в 30 лет, она меньше всего думает о возможности стать матерью, так как надежда на выздоровление слишком призрачна. Она думает только о том, чтобы выжить. Но можно было бы взять ткань яичника и заморозить ее.

Если у человека три года нет рецидива, врач может рекомендовать пациенту стать родителем. Недавно в России на законодательном уровне онкологам разрешили одобрять применение репродуктивных технологий для больных, которые успешно прошли лечение.

Это важнейший шаг, сделанный специалистами в области репродукции онкобольных. Он подарил огромному количеству людей надежду вопреки тяжелой болезни надеяться на познание радости материнства и отцовства.

Дело в том, что обычно репродуктологи стараются не брать на себя лишний раз таких серьезных решений. Многие боятся ответственности. Ключевую роль в том, чтобы перебороть сложившуюся ситуацию, сыграли врачи из Национального медицинского исследовательского центра радиологии: Марина Викторовна Киселева и Андрей Дмитриевич Каприн. В Обнинске находится филиал этого центра, там успешно проводятся такие процедуры оплодотворения и функционирует биобанк. Я горжусь тем, что также участвую в этой очень важной работе в области генетики наследственных онкологических заболеваний.

— Над чем вы сейчас еще работаете?

— У нас есть несколько тем. Во-первых, молекулярно-генетический анализ параганглиом, редких опухолей головы и шеи. Мы занимаемся той разновидностью, которая образуется в месте, где сонная артерия раздваивается на наружную и внутреннюю. Она называется каротидной параганглиомой и образуется из каротидного тельца — параганглия, не превышающего по размеру рисовое зернышко. Когда опухоль разрастается, то сдавливает сонную артерию и ряд нервов, начинаются головные боли, снижается качество жизни.

Операции по удалению этой опухоли связаны с высокими рисками инсультов, кровопотерь, поскольку очень сложно не задеть артерию, иногда опухоль врастает прямо в нее. Других способов лечения практически нет, потому что эти опухоли не чувствительны к известным лекарственным препаратам или лучевой терапии. Чаще всего они развиваются медленно, но в 10–15 % случаев наблюдается быстрый агрессивный рост. Еще одной особенностью является то, что до 40 % этих опухолей вызваны наследственными мутациями, это очень много.

Интересно, что такие опухоли есть и у животных. Например, каждый пятый бостонский терьер заболевает наследственными параганглиомами. Если мы узнаем, каковы детальные механизмы развития разных молекулярных подтипов параганглиом, возможно, это даст нам возможность предложить идеальные подходы лечения в будущем.

В ряде случаев лечение может быть полностью индивидуальным, чаще — это группы пациентов с похожими нарушениями, которым подойдет один препарат или способ лечения. Такой подход называется персонализированной медициной.

— Какие прорывы в лечении рака были сделаны за последние несколько лет?

— Сейчас многие виды злокачественных опухолей можно не просто перевести в ряд хронических заболеваний, а даже полностью вылечить благодаря возрождению иммунотерапии. Уже давно показано, что введение определенных бактерий в кровь в ограниченном количестве может вызывать сокращение объема опухолей. Эффект был обнаружен более столетия назад Уильямом Коли, которого считают родоначальником иммунотерапии рака. В 1891 году он впервые ввел стрептококки пациенту, страдающему от неоперабельной формы рака. В течение 40 лет своей врачебной практики он вводил бактериологические препараты более чем 1000 больным, эти препараты были в дальнейшем названы вакциной (или токсином) Коли. Однако на тот момент было невозможно объяснить механизмы уменьшения опухолевой массы. К сожалению, ряд летальных исходов прервал карьеру Уильяма, и его наработки были забыты на многие десятилетия.

Сейчас появляется все больше препаратов, которые делают опухоли видимыми для иммунной системы. Она начинает атаковать злокачественные клетки и уничтожать их.

Помимо этого, появились препараты на основе онколитических вирусов, обладающих противоопухолевой активностью. Даже коревая вакцина, которая широко используется в нашей стране, обладает этим свойством. Есть научные работы, демонстрирующие, что онкоиммунопрепараты совместно с онколитическими вирусами усиливают эффект друг друга и позволяют бороться даже с теми опухолями, которые к каждому препарату отдельно имеют устойчивость.

Также значительный прорыв сделан благодаря появлению таргетных препаратов. Их разрабатывают таким образом, чтобы лекарство специфично действовало на ключевые и свойственные только опухоли нарушения, но не на организм в целом. Стандартная же цитотоксическая терапия действует на все быстро делящиеся клетки, сильно ослабляя весь организм.

— Сейчас чаще всего в лечении онкологии используются зарубежные препараты. Почему сложилась такая ситуация? У нас нет аналогов?

— Фармакология — область, где безумное количество денег тратится на разработку новых продуктов и их вывод на рынок. Здесь существуют большие риски, никогда не знаешь, какой препарат «выстрелит», а какой нет. По статистике лекарством становится меньше одного вещества из сотни потенциальных, прошедших предварительные эксперименты.

Чтобы провести клинические испытания онкологического препарата, нужен постоянный контроль пациентов при помощи дорогостоящих методов исследований — компьютерной томографии, большого количества анализов. Это огромные финансовые вложения.

У нас нет достаточно крупных фармкомпаний, подобных Roche, Pfizer и другим гигантам. Этим и обусловлено то, что в России тяжело выводить препараты на рынок.

В то же время у нас уже появляются собственные лидеры в области фармакологии, и есть надежда, что в ближайшем будущем мы также станем полноправными участниками на рынке онкопрепаратов в России, сможем выводить на него собственные разработки. Развитию российской фарминдустрии способствует активная поддержка деятельности ученых со стороны государства. Именно они, как правило, создают научный задел, позволяющий затем создавать прорывные технологии.

В ряде российских научных центров и исследовательских институтах сейчас ситуация намного лучше, чем за границей. Например, в США финансирование науки существенно сократилось, и бывшие соотечественники пытаются в России искать дополнительные средства, некоторые возвращаются назад. Понятно, что совершенно разные ситуации в Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске — и в регионах, где наука развита слабее. Но если человек живет в таком регионе, он может приехать в Москву.

— Как в таком случае развивать регионы?

— Есть ограничения, согласно которым часть государственных грантов должна уходить в регионы. Даже если проект немного уступает по уровню, но он не из центрального города, ему отдается преимущество. Были проекты, нацеленные на обеспечение мобильности молодых научных кадров, чтобы специалисты могли переехать на время в какой-то регион России и получить достаточные деньги на исследования и зарплату. Планировалось, что часть ученых после завершения проекта может «прижиться» на новом месте и остаться работать в той же лаборатории на длительный срок.

— Сложно ли получить финансирование?

— Сейчас стало намного проще. С появлением Российского научного фонда очень многие ученые вздохнули с облегчением, теперь стало возможным получать нормальное финансирование на исследования без мучительного оформления огромного количества документов как при подаче заявки, так и при подготовке отчетов по проекту.

Даже молодой ученый может получить грант на 5–6 миллионов в год сроком на три года с возможностью продления еще на два.

Российский фонд фундаментальных исследований также существенно увеличил финансирование и объявил конкурсы с очень приятными условиями работы. Но в любом случае просто так никто деньги не раздает, надо писать хорошие заявки, тщательно продумывать свой проект, отчитываться хорошими результатами и статьями.

— На что идут эти деньги?

— На реагенты, зарплату, командировки, публикации статей. Руководитель может в определенных рамках сам определять, какую сумму он хочет использовать на зарплату, а какую — на реагенты и прочие нужды.

Есть очень много программ именно для поддержки молодежи, чтобы они смогли сделать свои первые шаги и получить возможность выйти на определенный карьерный уровень, с которого они могут стартовать во взрослую научную жизнь. Это и президентская программа Российского научного фонда, и программа Российского фонда фундаментальных исследований для молодых ученых, президентские стипендии и гранты, программы фонда У.М.Н.И.К., региональные программы, всевозможные премии.

— Возвращаясь к раку: насколько распространены сейчас вредные мифы о нем, в которые люди продолжают верить?

— Некоторые думают, что это заразно. Есть много мифов про то, как вылечиться от рака, якобы можно пойти к иглотерпевту, экстрасенсу или хилеру, который вытащит опухоль.

Иногда врачи просто ошибаются. Моей бабушке сказали, что у нее четвертая стадия рака, все собрались с ней прощаться, а потом выяснилось, что это не рак. Она лет 20 еще прожила после этого.

У меня друг так в Бога поверил из-за ошибки медперсонала. Ему сделали снимок легких, и объявили, что жить осталось недолго, но на всякий случай предложили переделать снимок через день. Друг решил, что поверит в Бога, если все окажется нормально. А потом выяснилось, что снимок просто перепутали. Когда такие случаи происходят, люди склонны находить мистические объяснения, а не пытаться логически осмыслить произошедшее.

Часто распространение рассказов об удивительных спасениях (которые чаще всего объясняются неправильной диагностикой) приводит к тому, что заболевшие вместо того, чтобы пройти лечение по необходимой схеме, начинают обращаться к целителям, колдунам. Некоторые идут в храм, молятся, но при этом не соглашаются на медицинскую помощь, надеясь только на Бога. Такой выбор почти всегда приводит к трагическим последствиям для заболевшего человека, поэтому не стоит отказываться от помощи квалифицированных врачей, даже если вы верите в альтернативные пути спасения.

— Часто рак называют болезнью XX–XXI века. Насколько это оправданно — раньше им болели меньше?

— Раньше официальная статистика не отражала реального процентного соотношения смертей от онкологических заболеваний. Еще 20–30 лет назад вскрытия умерших для установления причины смерти зачастую не проводили, особенно это было распространено в регионах. Никто не стремился понять истинную причину смерти, если смерть явно не была насильственной, особенно если умирал человек пенсионного возраста. Сейчас ситуация меняется. Люди приходят на плановые обследования и случайно узнают о том, что у них рак. Это частично объясняет рост заболеваемости по официальным данным статистики. Но есть и истинный рост заболеваемости. Отчасти это связано с неблагоприятными факторами среды, курением, распространением папилломавируса человека (ВПЧ).

— А разве ВПЧ есть не у большинства сексуально активных людей?

— Он действительно есть у многих, но не у всех он онкогенный (ВПЧ высокого риска). От состояния иммунной системы зависит, как он сильно реплицируется в клетках. Он может присутствовать в организме, но быть в таком подавленном состоянии, что это не будет существенно влиять на клеточные процессы, запускающие процесс злокачественного перерождения клеток.

— Есть ли шанс вылечить рак навсегда?

— Теоретически человечество сможет в будущем избавиться от патогенных наследственных мутаций с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Для лечения же опухолей сейчас большие надежды возлагают на онкоиммунотерапию.

Уже сейчас ряд опухолей можно «перевести» в разряд хронических заболеваний: последовательно менять схему лечения, если опухоль стала резистентной к одной схеме — переключиться на другую. Со временем можно вернуться к первой схеме, потому что клетки успевают настолько измениться, что снова становятся чувствительны к препарату.

Единого лекарства мы не подберем. Но есть медикаменты широкого спектра действия, которые помогают бороться с болезнью. Также разработано большое количество таргетных препаратов, которые специфично действуют на опухоль и подходят конкретным группам пациентов в зависимости от их генетических особенностей.

— Какие еще цели вы сейчас перед собой ставите помимо непосредственной борьбы за жизнь онкобольных?

— Еще, например, мы развиваем тему генетики долголетия: это исследования механизмов, которые приводят к старению, и поиски способов, как эти механизмы можно остановить или модифицировать. Люди надеются добиться здорового активного долголетия, а не просто продления жизни, которое сейчас, по сути, представляет собой удлинение полного болезней периода старости. Пока мы работаем на клеточных линиях и модельных организмах — это круглые черви, плодовые мушки дрозофилы, мыши, крысы.

Мы исследуем действия геропротекторов — веществ, которые замедляют процесс старения. Сейчас мы тестируем потенциальные геропротекторы на мухах, оцениваем их продолжительность жизни. Если она увеличивается, то мы пытаемся понять молекулярно-генетические механизмы такого эффекта. В дальнейшем можно будет провести тесты на млекопитающих — мышах и крысах, так как они более адекватно отражают возможный эффект действия вещества на человека.

Разработки в этом направлении двигаются очень медленно. Это связано с тем, что старение формально не является болезнью. А фармкомпаниям интересно вкладываться в те препараты, которые борются с заболеваниями, их можно зарегистрировать как медицинские и получать более существенную прибыль.

Если старение официально признать заболеванием, то и разработка способов борьбы с ним будет более активной, что быстрее приведет к заметным результатам.

— Не возникнет ли в этом случае проблема перенаселения планеты, причем людьми нетрудоспособными?

— Это один из так называемых больших вызовов, с которыми невозможно справиться на существующем уровне развития науки. Количество пожилых людей растет, остается узкая прослойка трудоспособных людей, которые должны очень эффективно работать для того, чтобы обеспечивать все остальные группы населения. То есть в целом население стареет. Это серьезная проблема, и пока не очень понятно, как с ней справиться. В России в связи с большим количеством неосвоенных территорий пока что эту проблему можно решить увеличением рождаемости. Однако в дальнейшем, если удастся продлить активное долголетие, этот вопрос не будет стоять так остро: люди смогут дольше работать, при этом быть активными, здоровыми, вести насыщенную интересную жизнь.