Святой Перегрин, ежедневная вакцинация и лимфоциты-киборги: истоки и будущее иммунотерапии рака

Однажды утром, опаздывая на проповедь, молодой священник по имени Пеллегрино споткнулся и сильно ушиб голень, но большого значения этому не придал. Прошли недели, прежде чем он начал замечать, что боль от ушиба не только не исчезла, но даже усилилась. Скорее всего, это случилось после той ночи, когда спазмы и болезненные ощущения в мышцах так и не дали ему уснуть. На приеме местный врач с одного взгляда на отекшую голень Пеллегрино заключил: у него опухоль, которая уничтожит его тело, если ногу не ампутировать. На дворе был XIII век, так что ни о каком более специфическом лечении не могло быть и речи. По легенде, тяжелую ночь перед операцией священник провел в неустанных молитвах и — что можно сказать с большей уверенностью — в сильнейшем ознобе и лихорадке. Вызвано это было тем, что опухоль, успевшая к тому времени прорасти от кости до поверхности кожи, вскрылась в виде язвы, которая незамедлительно инфицировалась. Наутро Пеллегрино и его врач обнаружили на месте язвы свежий рубец, а опухоль бесследно ушла. Сейчас этот священник известен как святой Перегрин. Он дожил до 85 лет, и опухоль больше не возвращалась. Случившееся многими воспринимается как чудо, но сейчас мы постараемся понять, почему эти события не просто имеют логическое объяснение, но и являют нам саму суть рака, а разгадка тайны этой истории положила начало одному из самых эффективных направлений в лечении онкологических заболеваний.

Читайте также

«Иммунотерапия — главный прорыв в лечении рака». Молекулярный биолог Анна Кудрявцева — о том, как не заболеть и на что можно надеяться сегодня с онкодиагнозом

Настоящие чудеса

В современной литературе описанный выше феномен «самоисцеления» называется либо спонтанной регрессией, либо спонтанной ремиссией. Термин был предложен докторами Тилденом С. Эверсоном и Уорреном Г. Коулом в 1960-х годах и означает следующее: частичное или полное исчезновение опухоли при отсутствии лечения или на фоне терапии, которая не могла оказать значимого эффекта на течение болезни ввиду своей неэффективности.

В 2017 году пожилая японка приехала в клинику, чтобы обсудить результаты биопсии печени. Ей было 74 года, гепатит C, сахарный диабет 2-го типа и терминальная стадия почечной недостаточности. Как будто этого было мало, доктор сообщил ей диагноз онкология. Хирурги удалили правую долю печени вместе, как предполагалось, со всей имевшейся в организме опухолью. Состояние пациентки не позволяло провести послеоперационную химиотерапию, однако до поры до времени всё было спокойно. Спустя полгода пациентка пришла на очередное обследование и услышала страшные слова: «Нам очень жаль, у вас рецидив. Метастазы в легких». Говоря простым языком, у пациентки IV стадия. С отдаленными метастазами, даже на фоне лечения, почти 9 человек из 10 не не проживут и года. Почечная недостаточность и возраст не позволяли начать противоопухолевое лечение, и врачам оставалось лишь наблюдать и ждать чуда. Конечно, становилось только хуже. В легких появлялись новые очаги, пациентка слабела, и ей всё труднее было дышать. Неожиданно, спустя 14 месяцев после рецидива, метастазы стали уменьшаться, а затем и вовсе исчезли. Пациентка вздохнула полной грудью, а врачи наблюдали ее еще три года и опубликовали статью о «самоисцелении» в научном медицинском журнале.

И публиковать было что. Это первый подобный случай за всю историю данной клиники, а вероятность самоизлечения от рака печени меньше, чем шансы выиграть джекпот два года подряд. Но это была далеко не первая научно задокументированная спонтанная регрессия. В настоящий момент опубликованы тысячи наблюдений, которые включают пациентов практически с любым видом злокачественных опухолей.

По некоторым оценкам, спонтанная регрессия случается в одном случае из 100 000 онкологических пациентов. Цифра, как говорится, вилами по воде, поскольку данных накоплено мало, сложно учитывать воздействие лекарственных препаратов, а пациенты очень часто пропадают из поля зрения медицинской системы.

В реальности положение дел может быть гораздо пессимистичнее, но возможно, это и вправду более частое событие, чем мы привыкли думать.

Целительные лихорадки

Несмотря на свою редкость, данное явление периодически привлекало внимание врачей-исследователей. Одним из них был молодой хирург, тяжело переживавший потерю своего первого пациента и отчаянно пытающийся найти новый подход к лечению рака. Проводя ночи в медицинском архиве, он наткнулся на историю болезни мужчины с саркомой (злокачественная опухоль соединительной ткани), расположенной чуть ниже его левого уха. Дважды опухоль иссекали, и дважды она возвращалась. Последняя операция, хоть и не позволила целиком удалить опухоль, была столь травматична, что не хватило кожных лоскутов, чтобы закрыть операционную рану. Шел 1891 год, мир еще не знал антибиотиков, поэтому рана очень быстро инфицировалась и загноилась. Пациент мучился от тяжелой лихорадки, сильного воспаления и отека. Но с каждым днем рана всё быстрее затягивалась, а опухоль уменьшалась в размерах. В итоге от нее остался лишь маленький рубчик.

На этом месте многие из вас, как и Уильям Коли, воскликнули: «Вот же оно!» Действительно, должна быть какая-то связь между инфекцией, лихорадкой и спонтанной регрессией. Продолжив поиски, Коли находил всё больше подтверждений своей гипотезе. Набравшись храбрости, он решил провести эксперимент, который сейчас покажется весьма негуманным.

Своих пациентов Коли заражал скарлатиной или рожей. Оба заболевания вызываются бактерией Streptococcus pyogenes и сопровождаются высоким подъемом температуры. Первый блин вышел комом. Большинство пациентов, даже если и заражались, переболевали без значимого для опухоли эффекта. Трагичнее всего было то, что часть больных умирала от самой инфекции. Но были и единицы, у которых удалось добиться полного исцеления.

Коли ухватился за эту тростинку и продолжил изыскания. Следующим его шагом стало создание убитой вакцины на основе выделенных штаммов бактерий. Лучшей комбинацией стал Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens, известные сейчас как вакцина Коли или токсин Коли.

Вакцину нужно было вводить внутривенно каждый день не менее полугода, при возможности инъекции выполнялись непосредственно в опухолевый очаг.

О новом способе лечения рака стало узнавать всё больше врачей, в том числе за пределами США, а список поверженных опухолей полнился карциномами, лимфомами и меланомами.

Победа химии над вакциной

Но, как в любой сказке, в этой тоже был свой злодей — новые методы лечения. Руководитель клиники, в которой работал Уильям Коли, не оценил достигнутых успехов, постепенно прекратил поддержку, а затем и вовсе свернул работу в этом направлении (злые языки поговаривают, что свою роль мог сыграть большой грант на установку оборудования для радиотерапии). Новые подходы в хирургии, лучевой и химиотерапии, а также внедрение в клиническую практику антибиотиков завладели умами онкологов начала XX века, и про вакцину Коли быстро забыли.

Так, последний зарегистрированный случай применения вакцины отмечен в Китае в 1980 году, причем исход можно считать весьма успешным.

На момент начала лечения у пациента был диагностирован печеночно-клеточный рак, поразивший обе доли и признанный неоперабельным. После курса из 68 инъекций вакцины опухоль полностью регрессировала.

Решающую роль в главенстве новых методов сыграло то, что их было легко стандартизировать и объяснить механизм действия, чего нельзя было сказать про подход Коли. Однако это вовсе не значит, что они лишены недостатков. В начале XXI века Американское онкологическое общество заявило: «В настоящий момент больше половины случаев рака вылечиваются». Звучит здорово, если не разбираться, что подразумевалось под словом «вылечиваются». Для оценки эффективности терапии в подавляющем большинстве случаев используется критерий пятилетней выживаемости. Если в исследовании говорится, что «пятилетняя выживаемость составила 40%», это значит, что 40% пациентов прожили пять лет и больше. При этом не учитывается их дальнейшая судьба, а также качество жизни. То есть пациент мог прожить все эти пять лет с прогрессирующей опухолью, а потом умереть.

На сегодняшний день, несмотря на все достижения современных методов, если опухоль невозможно полностью удалить хирургически, то в большинстве случаев терапия не приведет к излечению, а скорее выиграет немного времени для пациента.

В прошлом считалось, что даже небольшое число опухолевых клеток обязательно вырастет в злокачественное образование. Этим объяснялся феномен метастазирования, и на уменьшение и удаление всех существующих опухолевых клеток были направлены все методы лечения. Из этой концепции следовал простой вывод: опухолевые клетки почти не образуются у молодых людей, иначе у них диагностировали бы новообразования значительно чаще. В плену этих ошибочных идей онкология просуществовала практически до конца XX века.

Опухоли есть у всех

Однако со временем начали накапливаться факты, готовые пошатнуть господствующую концепцию. Рассмотрим такой случай. Молодой человек 20 лет, полностью здоровый, сел пьяным за руль и оказался на столе патологоанатома. К своему удивлению, на вскрытии врач обнаружил множественные микроскопические опухоли в разных органах. Всё выглядело так, будто бы в скором времени молодого человека и без помощи алкоголя ждала мучительная смерть. И это был не единичный случай: поступало всё больше сообщений об обнаружении микроскопических опухолей у здоровых молодых людей, погибших от иных причин. Что же это, новая эпидемия или пришло время пересмотреть существующие представления о болезни?

В 2008 году группа норвежских исследователей вовсе не собиралась разрушать устоявшуюся парадигму, они хотели всего лишь определить ценность маммографии как метода ранней диагностики рака молочной железы. Суть работы была довольно простой: взяли две группы женщин; в одной группе участницы проходили регулярные обследования молочных желез, а во второй только в конце исследования. Ожидалось, что к концу эксперимента в обеих когортах будет примерно одинаковое число заболевших раком молочной железы (поскольку по всем параметрам они были одинаковыми), только в группе маммографии выявить, а значит, лечить рак получится значительно раньше. Но когда врачи сели обрабатывать результаты, у них отвисла челюсть. Это было действительно очень тщательно и по-скандинавски аккуратно проведенное исследование, и оно однозначно показывало, что в группе регулярной маммографии число случаев рака было больше, чем в контрольной, на 22%! Откуда они взялись? Сами авторы считают, что эти «лишние» опухоли возникают у всех женщин, могут обнаруживаться на маммографии, но потом по какой-то причине полностью исчезают. Чуть позже похожие результаты были получены для «главного мужского рака» — карциномы предстательной железы.

У большинства пожилых мужчин, которым диагностировали и подтвердили ранний рак с помощью биопсии, он либо не будет расти, либо регрессирует через какое-то время, так никогда и не вызвав серьезного заболевания.

Отсюда вытекают сложные клинические вопросы. Проводить ли калечащую операцию или оставить всё как есть, но с вероятностью, что пациент погибнет от онкологии? Насколько ценной является ранняя диагностика злокачественных опухолей? Об этом мы поговорим в другой статье, а сейчас давайте вернемся к спонтанной регрессии.

Оказалось, что опухоли есть у всех! Только почему-то далеко не все из них могут вырасти до клинически значимых размеров, а большинство и вовсе бесследно пропадет само по себе.

По сути, опухолевая трансформация — это своего рода бунт клеток против тоталитарности многоклеточного организма. Представьте себе мир, в котором миллионы человек работают и выращивают еду, чтобы дети нескольких зажравшихся чиновников могли жить в роскоши и комфорте. При этом всем остальным запрещается даже думать о том, чтобы завести ребенка. И этот мир существует внутри каждого из нас. Ведь именно так и получается, что триллионы клеток нашего тела, от печени до головного мозга, неустанно трудятся, приносят себя в жертву ради кучки половых клеток. Как и в настоящей антиутопии, за покорностью толпы неустанно следят, только вот за всеми уследить невозможно.

У каждого человека ежесекундно образуются тысячи опухолевых клеток, но почему все они не превращаются в полноценную опухоль? А не происходит этого потому, что существует специальная система иммунологического надзора, находящая и уничтожающая трансформированные клетки, чтобы организм не погиб под натиском злокачественных образований. Но если система дает сбой, опухоль начинает расти.

Для описания этого процесса была предложена схема: элиминация, равновесие, прогрессирование. В начале опухолевых клеток мало, они почти сразу уничтожаются — это стадия элиминации. Если по каким-то причинам процесс их удаления замедляется, то опухолевый очаг пусть и остается микроскопическим, но сохраняется длительное время — наступает стадия равновесия. На третьем этапе происходит удивительное! Если у злокачественных клеток есть достаточно времени, они начинают в буквальном смысле перепрограммировать иммунную систему таким образом, что вместо уничтожения опухоли она начинает помогать ее росту и метастазированию. Именно в таком подавленном состоянии пребывает иммунная система на протяжении всей опухолевой прогрессии.

Может быть интересно

Учение об иммунитете от Гиппократа до коронавируса: интервью с иммунологом и медицинским антропологом Марком Головизниным

В поисках священного Грааля

Но что будет, если перепрограммировать иммунную систему обратно? В этом и состоит разгадка вакцины Коли. Если убрать воздействие опухоли, клетки иммунной системы пробуждаются и начинают атаковать и разрушать новообразование. Коли предполагал, что главную роль в этом играет лихорадка, и даже искал способы специально ее стимулировать. Сейчас мы знаем, что в этом он ошибался, а всё целительное свойство заключалось в особых сигнальных молекулах, регулирующих работу иммунной системы. Можем ли мы подчинить себе эти процессы?

Открытия в биологии середины XX века передают теплый привет любителям считать фундаментальную науку бесполезной — человечество наконец-то научилось управлять своей иммунной системой. Для начала мы узнали основные принципы ее работы, какие клетки в этом участвуют, а также о существовании белковых молекул, которые могут либо подавлять, либо стимулировать защиту нашего организма. Подавлением иммунитета заинтересовались аллергологи и ревматологи, а вот стимулирование привлекло внимание инфекционистов и, конечно, онкологов.

Всё указывало на то, что в составе бактериальных клеток есть какое-то вещество, стимулирующее иммунную систему. Тогда почему бы не ввести пациенту специальные молекулы — пирогены (греч. pyr — «огонь» и genes — «порождающий»), которые в основном и ответственны за лихорадку? Примером может быть липополисахарид, который находится на поверхности некоторых бактерий. После инъекции температура тела начнет подниматься вплоть до 38–39 °С, а там и до опухолевой регрессии недалеко. Однако сами по себе многие бактериальные пирогены являются сильными токсинами и очень тяжело переносятся — с головной болью, тошнотой и ломотой в мышцах. Что еще страшнее, есть данные, что воздействие бактериальных пирогенов может стимулировать опухолевую прогрессию! Поэтому пока дальше испытаний безопасности эти методы не шагнули.

Но не только бактерии могут подавлять опухоли. Еще в далеком 1904 году был опубликован случай пациентки с миелоидным лейкозом, которая чудесным образом выздоровела, переболев обычным сезонным гриппом.

А уже в 2021 году SARS-CoV-2 загадочным образом помог пожилому мужчине избавиться от распространенной лимфомы Ходжкина. Здесь главное — не попасть в ловушку: риск смерти от коронавируса для онкологических пациентов во много раз выше, чем призрачная надежда на выздоровление (умирает до 55%, то есть каждый второй!).

Поэтому специально заражаться или, не дай бог, кого-то заражать — очень плохая идея. С другой стороны, можно попробовать создать «безопасные» онколитические вирусы, которые будут атаковать исключительно раковые клетки. Исследователи рассчитывают, что их подопечные смогут стимулировать противоопухолевый иммунитет, но пока на рынке только один препарат, Imlygic, который вызывает уменьшение размеров опухоли, но никак не влияет на продолжительность жизни пациентов.

Разрабатывались и другие подходы — например, очень необычный, связывающий реактивацию иммунной системы с недостатком кислорода. Но на рубеже веков на сцену вышел настоящий король.

И, наконец, иммунотерапия

Понежиться на солнце не такая плохая идея, особенно в нашей стране с недостатком витамина D, но стоит вам получить солнечный ожог, и у вас в два раза возрастет риск развития меланомы — злокачественной опухоли кожи. Это крайне агрессивная опухоль, именно от нее умер один из моих любимых авторов — Оливер Сакс. Меланома отличается, в частности, тем, что очень рано метастазирует. Первоначально все злокачественные клетки сосредоточены в одном очаге. По мере роста опухоль проникает в кровеносные и лимфатические сосуды, и в этот момент ее клетки могут мигрировать и образовывать очаги в других частях организма. По сути, обнаружение хотя бы одного метастаза означает, что в кровеносной системе пациента циркулируют тысячи микроскопических опухолевых клеток, от которых невозможно избавиться, они будут давать всё новые и новые опухоли, пока человек не погибнет. Переход в IV стадию — та самая черта, за которой умирает надежда. Даже сама помощь таким пациентам называется паллиативной (то есть временно облегчающая состояние, но не излечивающая болезнь). Но во все времена находились горячие головы, готовые экспериментировать, чтобы переломить ситуацию.

В начале 1980-х годов возникла идея вполне в духе Уильяма Коли — что если безнадежным пациентам ввести большую дозу стимуляторов иммунной системы? Первыми кандидатами стали интерлейкины и интерфероны, своего рода мессенджеры защитных клеток. У мышей интерлейкин-2 действительно вызывал регрессию опухоли даже на самых запущенных стадиях болезни, а в 1985 году его опробовали у пациентов с IV стадией рака почки и несколькими годами позже у пациентов с IV стадией меланомы. В обоих случаях произошла настоящая сенсация!

Пациенты, у которых буквально все кости и внутренние органы были усыпаны метастазами, полностью выздоравливали и жили долго и счастливо без каких-либо признаков болезни. К сожалению, лечение в лучшем случае помогало 1 пациенту из 10, и почти у всех получавших интерлейкины отмечались тяжелые побочные эффекты, которые иногда приводили к преждевременной смерти.

Однако это стало демонстрацией самой возможности излечивать заболевание на поздних стадиях. Зародился новый метод лечения — иммунотерапия.

В последнее время при словах «иммунная система» у вас в голове наверняка всплывает (даже не знаю почему) слово «вакцина». Никогда не забуду, как я сидел на конференции по онкологии и впервые услышал об этом методе лечения. Выступал пожилой японский профессор с очень тихим голосом, что было удобно, поскольку я в этот момент сладко дремал, и тут меня как молнией пронзили слова: «распространенный рак легких», «вакцина», «полное выздоровление». Идея противоопухолевых вакцин такая же, как и всех остальных, — помочь организму выработать иммунный ответ, растормошить иммунную систему. Первоначально исследователи пытались вводить компоненты опухолевых клеток, по аналогии с вирусными антигенами. Тут их ждала неудача, поскольку злокачественные клетки слишком похожи на наши собственные. Альтернативой стала адоптивная иммунотерапия, наверное, самый экзотический вариант лечения в онкологии. Принцип заключается в том, чтобы извлечь из организма пациента иммунные клетки, «натренировать» их так, чтобы они начали реагировать на опухоль, а потом ввести обратно, можно инъекцией прямо в злокачественный очаг. Хорошей аналогией будут бойцовские собаки, которых заранее обучают и готовят к опасным ситуациям.

Так можно поступать с дендритными клетками, которые сами опухоль не разрушают, но сообщают о ней иммунной системе пациента, формируя тем самым иммунный ответ. В качестве аналогии подойдет идеальный свидетель с подробным фотороботом преступника, который явился в полицейский участок. Это уже намного лучше просто антигенов, и тот японский профессор говорил именно о такой вакцине. Этот подход показывает невероятную эффективность на модельных животных, однако в настоящий момент большинство испытаний на людях проходят лишь первые фазы клинических исследований. В 2010 году FDA (Food and Drug Administration), главный регулятор в США, одобрил использование первой вакцины на основе дендритных клеток для лечения рака предстательной железы. К сожалению, ничего экстраординарного препарат не демонстрирует — четыре дополнительных месяца жизни. Много это или мало, каждый пусть решает сам, но стоит учитывать, что это самые безнадежные пациенты с IV стадией, которые до этого уже прошли два курса неэффективной химиотерапии.

Главная вишенка на торте — CAR-Т-лимфоциты. Это своего рода иммунные клетки-киборги. Из организма пациента извлекаются Т-лимфоциты-киллеры, и к ним с помощью генной инженерии прикрепляется «механическая рука» — химерный рецептор антигена (chimeric antigen receptor, CAR), который позволяет им максимально эффективно находить и уничтожать опухолевые клетки. Затем их возвращают обратно в организм пациента, где они — как полицейский Мерфи из «Робокопа», идущий зачищать улицы Детройта. В настоящий момент метод только проходит первые фазы клинических испытаний на людях, но уже есть многообещающие результаты. Так, в исследовании 20 пациентов с B-лимфоцитарными опухолями у 8 удалось добиться полного или частичного выздоровления. И ведь зачастую результат даже лучше. Например, из 51 участника исследования II фазы препарата KTE-C19 у 76% удалось добиться регресса опухоли. В настоящее время FDA одобрил клиническое использование тисагенлеклейсела у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Конечно, этот метод не лишен недостатков. Он очень дорогой, сложно наладить его массовое применение, он работает только против определенных видов опухолей (в основном гематологических) и самое главное — сам по себе смертельно опасен.

Лимфоциты-киборги зачастую выходят из-под контроля и либо слишком рьяно принимаются за работу, разрушая всё вокруг, либо из-за сбоя начинают атаковать здоровые органы пациента. Но наука не стоит на месте, и уже разрабатываются и внедряются в клинику способы обойти эти ограничения и повысить эффективность CAR-Т-лимфоцитов.

Возможно, в скором будущем они станут основным методом лечения — тот самый киберпанк, который мы действительно заслужили.

Как мы уже убедились, даже самая крупная опухоль может пасть под натиском иммунной системы. Возникает вопрос: каким образом опухоль уходит от ее разрушительного воздействия? Самыми опасными для рака клетками иммунной системы являются Т-лимфоциты-киллеры, которые напрямую проникают в очаг и разрушают злокачественные клетки. Но эту грозную армию нужно держать под контролем, иначе лимфоциты начнут атаковать ткани и органы собственного организма, что и происходит при аутоиммунных болезнях. В качестве кнута используются особые молекулы, которые заставляют Т-киллеры совершить «клеточное самоубийство» — апоптоз. Например, PD-L1, молекула, называние которой так и расшифровывается — лиганд рецептора программируемой смерти (programmed cell death-ligand 1). Некоторые опухоли научились выделять подобные вещества, тем самым подавляя иммунную систему. Самураи совершают сэппуку, не доходя до лагеря противника. После открытия этого механизма исследователи тут же захотели его заблокировать и посмотреть, что получится. Ингибиторы контрольных точек либо блокируют саму молекулу, выделяемую опухолью, либо делают иммунные клетки невосприимчивыми к ее воздействию. Клинический эффект от применения таких препаратов превзошел все ожидания. У пациентов с меланомой комбинация ингибиторов контрольных точек позволила добиться 94% общей выживаемости. Одна из самых страшных злокачественных опухолей, которая убивала почти всех своих жертв, стала практически полностью излечимой! Интересно, что можно буквально в режиме реального времени наблюдать, как Т-киллеры инфильтрируют опухолевый очаг и начинают его разрушать. Сейчас активно ведется разработка препаратов, которые воздействуют на другие сигнальные пути, такие как CTLA-4, LAG-3, BTLA, TIM-3 и т. д. А теперь минутка патриотизма: в нашей стране создан и выпускается ингибитор контрольных точек, пролголимаб, разработанный компанией BIOCAD.

Здесь стоит сделать важную оговорку. Злокачественные образования у всех разные, и пациенты тоже все разные.

Несмотря на удивительную эффективность при некоторых типах опухолей, таких как меланома и лимфома Ходжкина, при многих солидных опухолях, например в случае мелкоклеточного рака легкого, ингибиторы контрольных точек практически не работают, а там, где работают, дают прирост выживаемости в 10–20%.

Это, конечно, уже прекрасно — мы говорим о тысячах спасенных жизней, — но всё-так еще не панацея. И, безусловно, как и в случае химерных лимфоцитов, гиперактивация иммунной системы — это обоюдоострый меч. Зачастую терапия ингибиторами контрольных точек вызывает поражение иммунной системой внутренних органов, например щитовидной железы.

В заключение

Онкоиммунология — совсем молодая наука со своими недостатками, но у нее есть огромное преимущество по сравнению со стандартной химиотерапией. В отличие от последней она не дарит несколько месяцев жизни, а предлагает механизм исцеления. К сожалению, для того, чтобы медицина обратила внимание на иммунную систему, потребовалось почти столетие, разбитое на «пятилетки» пациентов, сражающихся с болезнью. Сейчас остается только догадываться, чего удалось бы достичь, если бы медицинское сообщество столько лет не игнорировало работы Уильяма Коли.