Новые тренды в лечении диабета. Какие сахароснижающие препараты предотвращают осложнения

Снижение сердечно-сосудистого риска

В XXI веке заболеваемость сахарным диабетом достигла масштабов эпидемии: сегодня каждый 11-й взрослый в мире — диабетик. Согласно официальной статистике, в 2022 году в России на диспансерном учете состояло 5,1 млн пациентов с диабетом, 93% из них — с СД 2. Однако реальные цифры распространенности СД 2 могут быть гораздо выше. Масштабное российское исследование показало, что этим заболеванием страдает около 6 млн человек, причем многие случаи остаются невыявленными.

Доказанный факт — диабет в 3–4 раза повышает сердечно-сосудистый риск. Заболевания сердца и сосудов служат главным виновником сокращения жизни и смерти пациентов с СД 2. Долгое время медицинское сообщество не уделяло должного внимания этой проблеме. Приоритетной задачей считалось поддержание нормогликемии, а профилактика сердечно-сосудистых осложнений отодвигалось на второй план. Кардинальные изменения произошли в 2008 году: в США и Европе агентства FDA и ЕМА стали предъявлять к сахароснижающим средствам новое требование — препараты должны не только снижать уровень глюкозы в крови, но и быть безопасными для сердечно-сосудистой системы. Это требование стало стимулом для разработки новых противодиабетических лекарств, способных профилактировать сердечный приступ, инсульт и другие тяжелые осложнения.

Кроме кардиоваскулярных заболеваний, распространенное осложнение СД 2 — хроническая болезнь почек (ХБП). По официальным данным, на начало 2021 года ее распространенность среди пациентов с СД 2 составила 18,4%. Однако фактическая встречаемость этой патологии может превышать 40%. Такие высокие показатели подтолкнули медицинское сообщество к поиску сахароснижающих препаратов с нефропротективными эффектами.

Особое место среди инновационных сахароснижающих препаратов занимают агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (арГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). Первые нивелируют риск кардиоваскулярных заболеваний, вторые — улучшают состояние сердца и сосудов, а также тормозят развитие ХБП. С каждым годом эти лекарственные средства все больше внедряются в зарубежную клиническую практику. Исследование с участием более 14 тыс. диабетиков из 37 стран продемонстрировало, что в 2015 году они были назначены 10,8% пациентов, а через три года — более чем 16%.

В России картина более печальная. Несмотря на наличие инновационных противодиабетических средств на отечественном фармрынке и включение их в клинрекомендации по лечению СД 2, россиянам продолжают назначать лекарства, не снижающие риск поражения органов-мишеней.

В 2022 году только 1% пациентов с СД 2 были назначены арГПП-1, 8,7% — иНГЛТ-2.

Так как в российскую медицину любые инновации внедряются очень медленно, ситуацию можно улучшить, повышая пациентскую грамотность. Пациенты с СД 2 должны знать о новых сахароснижающих препаратах, продлевающих жизнь, и при наличии показаний требовать их назначения.

Полезные свойства агонистов рецепторов ГПП-1

ГПП-1 относится к инкетинам — гормонам желудочно-кишечного тракта, которые синтезируются в ответ на прием пищи и стимулируют выработку инсулина. Он, как и многие другие гормоны, имеет короткий период полувыведения и оказывает эффект недолго. В препаратах арГПП-1 эти недостатки устранены.

Кроме увеличения синтеза инсулина, арГПП-1 обладают и другими свойствами, способствующими нормализации гликемии:

• Препятствуют гибели бета-клеток поджелудочной железы и увеличивают их количество. Бета-клетки — продуценты инсулина.
• Снижают выработку глюкагона — антагониста инсулина.
• Замедляют опорожнение желудка, что устраняет резкое повышение содержания глюкозы в крови после приема пищи. Постпрандиальная гликемия — головная боль большинства диабетиков.
• Снижают вес, воздействуя на гипоталамус и подавляя синтез грелина, который вызывает чувство голода. Это снижает количество потребляемой пищи и позволяет быстро сбросить лишние килограммы. Чем меньше жира в организме — тем лучше чувствительность к инсулину и ниже уровень глюкозы в крови.

Способность препаратов положительно влиять на работу сердечно-сосудистой системы связана с тем, что рецепторы к ГПП-1 есть в эндотелиальных клетках и кардиомиоцитах. арГПП-1 нормализуют работу миокарда, расслабляют гладкую мускулатуру в стенках кровеносных сосудов, улучшают функцию эндотелия, способствуют трансформации белого жира внутри и вокруг сердца в бурую жировую ткань, обладающую противовоспалительными свойствами.

Не все агонисты рецепторов арГПП-1 одинаково воздействуют на сердце и сосуды. Наибольшую способность профилактировать заболевания, связанные с атеросклерозом, демонстрируют препараты с действующими веществами лираглутид, дулаглатид и семаглутид. Мощный эффект против неблагоприятных сердечно-сосудистых событий оказывают препараты с семаглутидом. Сегодня на российском фармрынке есть лекарства с этим веществом зарубежного и отечественного производства. Исследование эффективности, безопасности и переносимости отечественного препарата показало, что он не уступает зарубежному.

арГПП-1 с семаглутидом снижают вероятность инсульта на 39%, инфаркта миокарда на 26%. Также они нормализуют артериальное давление.

Испытания SUSTAIN с участием более 10 тыс. диабетиков продемонстрировали превосходство семаглутида перед стандартными сахароснижающими средствами. В зависимости от применяемой дозы в группе семаглутида индекс инсулинорезистентности снизился у 27–46% диабетиков, в группе стандартных сахароснижающих средств — у 17–28%.

85,2% людей с СД 2 страдают тучностью, что значительно повышает кардиоваскулярный риск. Семаглутид снижает ИМТ в два раза больше, чем другие противодиабетические препараты. В испытаниях SUSTAIN снижение веса более чем на 10% в группе семаглутида наблюдалось у 26,7% пациентов, в группе стандартных сахароснижающих средств — у 7,7%. В 2021 году семаглутид был одобрен FDA для лечения ожирения.

В последнее время появились сведения о дополнительных лечебных эффектах арГПП-1, включая улучшение моторных и когнитивных функций, замедление прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, улучшение состояния мышц и костей. Недавний обзор с участием 77 485 пациентов выявил способность арГПП-1 снижать на 14% заболеваемость респираторными заболеваниями, в том числе пневмонией, хронической обструктивной болезнью легких, синдромом апноэ во сне. Системное воздействие препаратов объясняется наличием рецепторов к ГПП-1 во многих органах и тканях, включая легкие.

На базе московской клиники изучалось влияние арГПП-1 на исход коронавирусной инфекции. У диабетиков, госпитализированных с ковидом, лечение этим препаратом значительно снижало вероятность попадания на ИВЛ и смерти.

Препарат с семаглутидом может применяться в качестве монотерапии либо сочетаться с другими сахароснижающими средствами. Он вводится подкожно единожды в неделю в любое время, вне зависимости от приема пищи. День применения препарата можно менять, если соблюдается условие, что промежуток между двумя введениями семаглутида — не менее трех дней.

Профилактические и лечебные эффекты ингибиторов НГЛТ-2

НГЛТ 2 — белок, расположенный в проксимальных почечных канальцах и отвечающий за процесс возврата отфильтрованной глюкозы из почек в системный кровоток. У пациентов с СД 2 наблюдается гиперактивность этого белка, что способствует развитию гипергликемии. Ингибиторы НГЛТ-2 подавляют его активность и увеличивают выделение глюкозы с мочой. Индуцированная глюкозурия способствует нормализации уровня гликированного гемоглобина, а также снижению веса и показателей артериального давления.

К ингибиторам НГЛТ-2 относятся препараты с действующим веществом канаглифлозин. Они подавляют активность не только белка НГЛТ-2, но и на НГЛТ-1, который тоже участвует в реабсорбции глюкозы. Этим объясняется их мощный сахароснижающий эффект, доказанный многими рандомизированными контролируемыми испытаниями.

26-недельное применение различных дозировок канаглифлозина снижает уровень гликированного гемоглобина на 0,81–1,11%. В сочетании с ним эффективность стандартной сахароснижающей терапии (в том числе метформином) возрастает в 6–8 раз.

Сахароснижающим действием полезные эффекты ингибиторов НГЛТ-2 не ограничиваются: они способны изменять метаболические процессы в сердце и почках и защищать их от поражения. Препараты вызывают состояние дефицита энергии, подобное голоданию, что переключает метаболизм с углеводов на другие энергетические субстраты. Это улучшает функцию митохондрий, снижает окислительный стресс, уровень воспаления, нивелирует гибель клеток. Также они нормализуют обмен железа и снижают риск анемии, что имеет ключевое значение для профилактики сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

7-летнее наблюдение за 10 145 диабетиками с кардиоваскулярными заболеваниями/высоким сердечно-сосудистым риском продемонстрировало, что канаглифлозин снижает риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 14–18%, риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти — на 22%.

Применение препарата диабетиками с нарушением функции почек уменьшает вероятность прогрессирования протеинурии на 27%, риск снижения скорости клубочковой фильтрации и наступления терминальной почечной недостаточности — на 40%. Кроме того, он на 70% повышает вероятность обращения протеинурии вспять.

Препараты с канаглифлозином — таблетированные лекарственные средства, принимаемые ежедневно. В зависимости от уровня компенсации диабета, они могут быть единственным компонентом лечения либо назначаться в комбинации с другими препаратами.

Согласно клинрекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, кроме канаглифлозина, к ингибиторам НГЛТ-2 с доказанными кардио- и нефропротекторными свойствами относятся препараты с дапаглифлозином, эмпаглифлозином, ипраглифлозином, эртуглифлозином.

Преимущество этих средств в отношении компенсации диабета — низкий риск гипогликемий. Действие ингибиторов НГЛТ-2 зависит от уровня глюкозы в крови: чем он ниже, тем менее выражены сахароснижающие свойства.

Место новых противодиабетических препаратов в современных клинрекомендациях

Выбор гипогликемических средств при СД 2 должен быть персонализированным: определяется ключевая проблема пациента и исходя из этого подбирается препарат. В российских клинрекомендациях указано следующее:

• Если у пациента диагностированы кардиоваскулярные заболевания, связанные с атеросклерозом, либо имеется высокий риск их развития, то сахароснижающие препараты первого выбора — арГПП-1 и иНГЛТ-2. К атеросклеротическим болезням относятся острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, заболевания периферических сосудов. Повышенную вероятность возникновения атеросклеротических болезней имеют пациенты старше 55 лет со стенозом (сужением) артерий сердца, ног, каротидных артерий либо увеличенным левым желудочком.
• При хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек предпочтение отдается иНГЛТ-2. Если эти препараты противопоказаны, назначаются арГПП-1.
• В зависимости от уровня HbA1c, на старте лечения может применяться монотерапия или комбинированная терапия. Эффективность лечения по уровню HbA1c должна оцениваться каждые три месяца. Коррекция неэффективного лечения выполняется не позднее чем через полгода (у пациентов с низкой вероятностью гипогликемий не позднее, чем через три месяца). Кроме уровня гликированного гемоглобина, к показателям эффективности лечения также относится состояние сердечно-сосудистой системы, почек.

ADAрекомендует применять аГПП-1 в качестве первой линии лечения у диабетиков с ожирением, а также включать их в схему терапии пациентов с СД 2 и кардиоваскулярными заболеваниями/высоким сердечно-сосудистым риском.

По мнению экспертов EASD, аГПП-1 и иНГЛТ-2 — приоритетная стартовая терапия СД 2. Если с помощью этих препаратов не удается достичь целевых значений гликемии, в схему лечения включается метформин.