Микробиом и болезнь Альцгеймера. Как дисбиоз нарушает работу мозга и провоцирует слабоумие

Дисбиоз микробиома — провокатор воспаления мозга

В 1992 году была сформулирована амилоидная теория альцгеймеровской деменции, согласно которой главная причина болезни — отложения бета-амилоида (сенильные бляшки) в головном мозге. Долгое время эта теория считалась базовой, но в последнее время появились исследования, доказывающие, что амилоидные бляшки — не единственный триггер заболевания. У многих людей с БА нет сенильных бляшек в центральной нервной системе (ЦНС). В то же время они обнаруживаются в мозге пожилых людей, не страдающих деменцией.

В настоящее время широкое признание получила воспалительная гипотеза: БА рассматривается как системная болезнь, связанная с хроническим воспалением в ЦНС и на периферии. Воспаление может возникать задолго до появления сенильных бляшек, и отложения амилоида — следствие этого воспаления.

Бета-амилоид обладает антимикробной активностью и вырабатывается каждый раз, когда в ЦНС проникают патогены, токсины. При хроническом нейровоспалении наблюдается избыточное производство амилоида, что и приводит к появлению сенильных бляшек.

Одним из провокаторов болезни Альцгеймера считается дисбиоз (нарушение функционального состава микробиома), который способствует системному воспалению.

Микробиом — уникальная совокупность микробов, населяющих наше тело. Большинство из них живет в кишечнике. Именно состав кишечного микробиома в большей степени определяет здоровье своего хозяина.

Существует ось кишечник—мозг — взаимосвязь между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и ЦНС. Данный термин также отражает взаимодействие между кишечными бактериями и мозгом.

Микробное сообщество кишечника влияет на работу ЦНС. В зависимости от состава, оно выделяет различные вещества (короткоцепочные жирные кислоты, токсины), которые поступают в мозг через нейронные пути (блуждающий нерв, симпатическую нервную систему) или через кишечный барьер, кровеносную систему и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). При проникновении в ЦНС токсинов возникает нейровоспаление. Таким же образом в головной мозг могут попадать и опасные патогены.

Кишечный барьер — первая линия обороны организма от кишечных патогенов и их токсинов. В норме кишечный барьер имеет определенную проницаемость, которая позволяет поступать в кровоток питательным и биоактивным веществам, но не допускает инфекционных агентов. При дисбиозе проницаемость кишечного барьера нарушается, и в кровь попадают токсины.

Проникнув в кровоток, токсины и патогены добираются до ГЭБ — физиологического барьера, отделяющего мозг от кровеносной системы. Здоровый ГЭБ довольно герметичный, что позволяет ему защищать нервную ткань от циркулирующих в крови вредителей. Дисбиоз кишечника нарушает целостность ГЭБ. Через «дырявый» барьер в мозг может проникать белок Керли — тип амилоидного волокна, вырабатываемый кишечной палочкой и сальмонеллой. Белок Керли по многом похож на бета-амилоид и способен совместно с ним создавать сенильные бляшки.

Избыточная проницаемость ГЭБ делает мозг доступным для липополисахаридов — токсинов, входящих в состав оболочек бактерий. Липополисахариды способны разрушать клетки, вызывать воспаление, формировать сенильные бляшки.

При дисбиозе снижается количество кишечных бактерий, продуцирующих короткоцепочные жирные кислоты, в частности бутират, обладающий противовоспалительным и нейропротекторным свойством. Бутират снижает секрецию воспалительных цитокинов, защищает клетки мозга от повреждений, положительно влияет на память и обучение.

У самок мышей была установлена связь между умственными способностями и составом микробиоты. Снижение численности бактерий Ruminococcus, вырабатывающих бутират, сопровождалось когнитивным дефицитом, а уровень бутирата был положительно связан с рабочей памятью и памятью распознавания.

Болезнь Альцгеймера «любит» женский пол. 11-летнее наблюдение за людьми старше 60 лет показало, что у женщин на 41% чаще, чем у мужчин, диагностируется БА. Одна из причин такого феномена — резкое снижение уровня женских половых гормонов после наступления климакса, приводящее к метаболическим изменениям в мозге. Кроме того, исследователи пришли к выводу, что существует связь между БА и низким уровнем образования.

В экспериментальной группе уровень образования у женщин был ниже, чем у мужчин. Исследуемая популяция в основном родилась в 1930-х или ранее, в то время, когда женщины сразу после окончания школы выходили замуж и на этом заканчивали свое образование.

Предполагается, что уровень образования и регулярная умственная активность создают определенный когнитивный «запас», позволяя мозгу компенсировать негативное влияние БА и тем самым отдаляя появление ее симптомов.

Повышается риск деменции и при нарушении микробиоты полости рта. В здоровой полости рта такие бактерии, как актиномицеты и стрептококки, находятся в физиологическом равновесии. При его нарушении может развиться пародонтит — воспалительное заболевание, приводящее к разрушению соединительных тканей и потере зубов.

Американские ученые обнаружили в мозге людей, погибших от БА, возбудителя пародонтита. В экспериментах на подопытных грызунах эта инфекция приводила к колонизации мозга бактериями и возрастанию синтеза бета-амилоида.

Кишечные микробы — генераторы нейротрансмиттеров, защищающих от деменции

Всё, что мы делаем — все наши поступки, мысли, эмоции, — это результат общения нервных клеток друг с другом. Но для того, чтобы это общение было возможно, нужны нейромедиаторы — молекулы, которые передают сообщения между нервными клетками, а также между нейронами и другими клетками нашего тела. Нейромедиаторы контролируют широкий спектр жизненных процессов, включая когнитивные функции.

Кишечные микробы умеют продуцировать некоторые нейромедиаторы. Например, лактобациллы и бифидобактерии синтезируют ГАМК — основной ингибирующий нейромедиатор ЦНС. Лиганды его рецепторов рассматриваются как средство для лечения психопатологий, нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БА.

Лактобациллы и бифидобактерии также продуцируют серотонин, который оказывает воздействие на память, внимание, общение. Недостаток лактобацилл и бифидобактерий в кишечном микробиоме приводит к дефициту ГАМК и серотонина в кишечнике и ЦНС, что запускает системное воспаление и нарушает познавательные функции.

Связь между рационом, микробиотой и болезнью Альцгеймера

На здоровье микробиоты кишечника и риск развития деменции влияет диета. Компоненты средиземноморской диеты (пищевые волокна, мононенасыщенные жирные кислоты, омега-3) обладают целым рядом полезных свойств:

• Способствуют разнообразию микробиоты, стимулируют размножение бактерий, синтезирующих короткоцепочные жирные кислоты.
• Подавляют активность патогенных бактерий.
• Регулируют фактор транскрипции NF-κB, «поломка» которого вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, онкологию.
• Улучшают целостность ГЭБ и кишечного барьера.
• Защищают организм от окислительного стресса, который играет ключевую роль в прогрессировании БА. Окислительный стресс — повреждение клеток активными формами кислорода. Головной мозг более восприимчив к окислительному стрессу, чем другие органы, так как он потребляет около 20% кислорода, поставляемого дыхательной системой. У людей с БА отмечается повреждение активными формами кислорода почти всех типов макромолекул в ЦНС, в том числе белков, липидов, нуклеиновых кислот.

Пищевых волокон много в овощах, фруктах, зерновых культурах, мононенасыщенных кислот — в оливковом масле, омега-3 — в морепродуктах. Именно эти продукты составляют основу средиземноморской диеты.

Более низкая приверженность средиземноморской диете коррелирует с более высокими показателями отложения бета-амилоида в головном мозге. Соблюдение средиземноморской диеты обеспечивает защиту до 3,5 лет против БА и смягчает симптомы заболевания.

Западная диета, богатая легкоусвояемыми углеводами и жирными продуктами, ассоциируется с дисбиозом и повышенным риском деменции. Она снижает разнообразие полезной микробиоты и уровень бутирата, увеличивает количество Streptococcus, что повышает концентрацию липополисахаридов в крови и запускает системную воспалительную реакцию. Поперечные и продольные исследования демонстрируют, что у любителей западной диеты повышены биомаркеры БА.

Сидячий образ жизни — фактор риска дисбактериоза и деменции

Гиподинамия — провокатор снижения умственных способностей, а активный образ жизни — эффективная профилактика деменции. Физические упражнения обладают нейропротекторным действием — способностью защищать клетки нервной системы от воздействия негативных факторов. Во время физической активности вырабатываются антиоксиданты, снижается уровень нейровоспаления, концентрация биомаркеров БА.

Активный образ жизни улучшает и состав микробиоты, что также профилактирует БА. Физическая активность способствует размножению бутират-продуцирующих микробов, уменьшает количество бактерий, вызывающих воспаление.

Связь между депривацией сна, нездоровым микробиомом и болезнью Альцгеймера

Депривация сна — еще один фактор риска БА. Эксперименты на грызунах продемонстрировали, что у них при нехватке сна повышается уровень бета-амилоида в ЦНС.

Клинические исследования показали, что у людей по утрам происходит снижение уровня бета-амилоида в ликворе, но если не спать в течение суток, это снижение отсутствует. Также было замечено, что при нарушении фазы медленного сна возрастает концентрация бета-амилоида в спинномозговой жидкости. Всё это может способствовать образованию сенильных бляшек.

Недостаток сна приводит и к нарушению состава микробиома, что способствует системному воспалению, а также развитию инсулинорезистентности. Снижение чувствительности тканей к инсулину связано с повышенным накоплением бета-амилоида и считается ранним биомаркером БА.

Социальный джетлаг — детерминанта нарушения генома микробиома и формирования сенильных бляшек

Социальный джетлаг — несовпадение биологических часов с ритмом жизни. Человек легко может нарушить работу биологических часов, для этого достаточно поздно ложиться спать и поздно вставать, или же вообще вести ночной образ жизни. Но подобные привычки имеют свою цену: они приводят к хронической усталости, снижению умственных способностей, а также повышают риск развития деменции.

Выработка бета-амилоида контролируется циркадными ритмами, а пик его синтеза приходится на время бодрствования. Сбой биологических часов увеличивает выработку бета-амилоида. Разрушение гена BMAL1 у грызунов, поддерживающего суточные ритмы, провоцировало рост сенильных бляшек.

Сбой биологических часов нарушает и функциональный геном микробиоты кишечника. В итоге снижается экспрессия генов, стимулирующих полезные иммунные реакции, и возрастает экспрессия генов, участвующих в синтезе и транспорте липополисахаридов. Точно такие же изменения генома микробиоты наблюдаются у людей с БА.

Влияние шумового загрязнения на мозг и микробиом

Громкость звукового фона в городах постоянно растет. И мы настолько привыкли к воздействию шума, что уже не обращаем на него внимания. А между тем шумовое загрязнение бьет по ментальному и физическому здоровью, вызывая тревожность, бессонницу и болезни сердца.

Ученые Лондонского университета выявили связь между уровнем шума в жилых помещениях Лондона и заболеваемостью БА. Шумовое загрязнение повышает выработку предшественника бета-амилоида и других веществ, участвующих в формировании сенильных бляшек.

У молодых мышей SAMP8 хронический шумовой стресс приводил к нарушению умственных способностей и появлению сенильных бляшек. Точно такие же изменения наблюдались у стареющих мышей SAMP8. Воздействие шума также снижало разнообразие микробиоты, нарушало ее состав и повышало уровень воспалительных цитокинов в крови у грызунов.

Мыши SAMP — грызуны, склонные к быстрому старению. Они нормально развиваются до четырех месяцев, а после начинают мало двигаться, лысеть, терять память, страдать от заболеваний глаз, атрофии легких, повреждений сердца. Эти экспериментальные животные широко используются в исследованиях старения, связанного с иммунной дисфункцией, остеопорозом и атрофией головного мозга.

Роль пробиотиков в лечении деменции

До сих пор не существует эффективной терапии болезни Альцгеймера, а симптоматическое лечение улучшает качество жизни пациентов лишь на непродолжительное время. В связи с этим многие исследования направлены на поиск новых методов лечения БА. К перспективным направлениям относятся генная терапия, тераностика, иммунотерапия. Также рассматривается возможность применения пробиотиков для лечении деменции.

Метаанализ пяти исследований показал, что у пациентов с БА или умеренными когнитивными нарушениями значительно улучшаются умственные способности после пробиотической терапии. Исследование иранских ученых выявило улучшение психического состояния по шкале MMSE у людей с деменцией после трех месяцев приема пробиотиков.

Пробиотики обладают профилактическим потенциалом. Их применение позволяет достичь гомеостаза на оси кишечник—мозг и снизить риск развития деменции.