Как питание родителей влияет на их неродившихся детей?
Как стремительное развитие генетики меняет мир и правда ли, что наше собственное будущее предопределено нашими генами? Мы постоянно слышим о новых, захватывающих достижениях в области генетики, сулящих нам долголетие без болезней. Расшифровка генов позволяет выявить ранее не диагностируемые заболевания, обнаружить рак на ранней стадии, узнать тайны нашей родословной. На примерах своих пациентов авторы книги «Время генома», изданной на русском издательством «Альпина Нон-фикшн», — доктор медицинских наук Стивен Липкин и научный журналист Джон Луома — показывают как потенциал, так и опасности генетических технологий. «Нож» публикует один из ее фрагментов о, быть может, одном из самых удивительных феноменов наследования — эпигенетике, или приобретенной наследственности.
Непродолжительный, но жестокий голод, известный как Голодная зима, случился на западе Нидерландов в последние месяцы Второй мировой войны, когда в конце 1944-го — начале 1945 г. немецкая армия устроила блокаду этого региона. Поставки продовольствия опасно снизились, составив лишь треть от нормы, и люди вынуждены были есть траву и луковицы тюльпанов.
Поэтому неудивительно, что у многих женщин, которые были беременны во время Голодной зимы, дети родились с весом ниже нормального. Эта проблема была наиболее актуальна для тех младенцев, чьи матери во время голода были уже на последних месяцах, потому что именно тогда плод должен набирать основной вес.
Если матери страдали от голода в начале беременности, а затем получали адекватное питание, дети добирали необходимые килограммы в конце беременности и рождались с нормальным или близким к тому весом.
С точки зрения медицины здесь нет ничего удивительного.
Главные сюрпризы этого ужасного «эксперимента» по нарушению питания матери и плода проявились со временем. Оказалось, что ранние неблагоприятные воздействия, такие как голод, модифицируют наши гены, и эти изменения могут сохраняться десятилетиями на протяжении нашей взрослой жизни.
Когда 1940-е гг. сменились следующими десятилетиями, благодаря склонности голландцев к педантичному ведению регистрационных записей эпидемиологи могли сравнивать взрослеющих детей, переживших Голодную зиму, и их братьев и сестер, которых это не затронуло. Поскольку у братьев и сестер половина генов общая, получается очень удобная выборка для анализа последствий недостаточного питания в материнской утробе.
Хорошая новость заключалась в том, что дети со сниженным весом, родившиеся во время или сразу после Голодной зимы, выросли достаточно здоровыми. Да, у них и в детском, и во взрослом возрасте рост был ниже среднего, но при этом реже, чем у братьев и сестер, развивалось ожирение; таким образом, им удавалось избежать медицинских проблем, связанных с излишним весом. Повезло?
Все было иначе для другой группы детей Голодной зимы. Их матери не получали полноценного питания, когда плод был на ранних стадиях развития, но на поздних сроках эти дети «добрали свое» и родились на первый взгляд нормальными младенцами. Ученые проследили их дальнейшее развитие в детстве, молодости и затем в среднем возрасте и обнаружили удивительную, тревожную и неожиданную закономерность.
У этой группы была предрасположенность не просто к ожирению, но к целому комплексу проблем, который часто называют метаболическим синдромом. У них не только был лишний вес, но и большая склонность к диабету, гипертонии и болезням сердца.
Во взрослом возрасте представители этой группы почти в два раза чаще страдали от болезней сердца по сравнению с голландцами, родившимися в последующие или предыдущие годы.
Казалось, что эти неожиданные последствия не были связаны c ДНК и не имели отношения к генетике. Ведь у юных жертв Голодной зимы гены были те же, что и у их братьев и сестер, родившихся до или после этой зимы. В соотношении «гены/среда» среда у них тоже была общая. Они жили в одних и тех же домах, ели за одним столом. Но их братья и сестры вырастали без такого количества проблем со здоровьем. В чем же дело?
В итоге ученые пришли к выводу, что ответ на эту загадку все же в некоторой степени затрагивает ДНК.
Ясно, что не было никаких особых генов, измененных у этой группы. Но почему-то к ДНК были присоединены особые метки, из-за которых она читалась совершенно по-другому.
В 2010 г. исследователи из Лейденского университета в Нидерландах вместе со своими коллегами из Колумбийского университета в США, по-видимому, сумели окончательно объяснить механизм произошедшего.
Перебрав более 20 000 генов, они нашли нечто необычное в связи с геном под названием инсулиноподобный фактор роста (ИФР-2), про который уже было известно, что его белок играет важную роль в раннем развитии и влияет на вес и рост людей даже во взрослом возрасте. ИФР-2 синтезируется в печени и выделяется в кровь. Этот гормон считается основным посредником для гормона роста и одним из важнейших белков, определяющих рост и вес. Ученые обратили внимание на особые химические структуры, так называемые метильные группы, которые украшали этот ген. Про эти соединения известно, что они важны для эпигенетических (приставка эпи по-гречески означает «над» или «выше») процессов. При этом сам набор генов в клетке не меняется, однако клетка начинает совершенно иначе с ними работать.
Это исследование принесло свои плоды. Ученые обнаружили, что у тех людей (а на момент исследования им было уже за 60 лет), которые были в утробе матери во время самых тяжелых времен Голодной зимы, по сравнению с их братьями и сестрами, родившимися раньше или позже, было намного меньше метильных групп, переключавших активность таких генов, как ИФР-2. Благодаря этой работе удалось подтвердить то, о чем долгое время только догадывались.
Стрессовый фактор (в случае Голодной зимы это недоедание) переключает гены, подобные ИФР-2, эпигенетически, то есть не затрагивая саму нуклеотидную последовательность. Важно, что эти изменения в ДНК могут сохраняться на протяжении всей жизни.
До конца непонятно, почему Голодная зима повлияла столь вредным образом. Возможно, эти эпигенетические изменения просто «шрамы» на ДНК, как их называет сотрудник Лейденского университета Элин Слэгбум. Однако есть и интересная альтернативная идея, что в процессе эволюции такие изменения в эпигеноме появились как реакция на недоедание. Это похоже на своего рода программирование механизма выживания ребенка, который родился в мире голода. Другой соавтор исследования 2010 г. — Бас Хейманс — предположил, что «эпигенетика может быть механизмом, который позволяет человеку быстро приспособиться к изменившимся обстоятельствам… Возможно, метаболизм детей Голодной зимы благодаря эпигенетическим изменениям перешел на более экономичный уровень».
Влияние питания родителей на их еще не родившихся детей иногда называют теорией Баркера — по имени британского ученого Дэвида Баркера, который впервые выдвинул ее в 1990 г.
Согласно этой теории, если в пище отца много жиров и мало белков или если в пище матери мало калорий, то плод будет готовиться к жизни в условиях недоедания и сформируется так называемый экономный фенотип с метаболизмом, приспособленным для набора и поддержания оптимального веса.
Поэтому жировая ткань новорожденных, или «детский жирок», будет развита сильнее у тех младенцев, чьи матери недоедали во время беременности. Аналогично, по теории Баркера, у людей (а также мышей), если отец плохо питается, у ребенка будет выше склонность к ожирению. С мышами были проведены научные эксперименты, в которых было показано, что, если самец получает пищу с низким содержанием белка, это приводит к ожирению у его потомков. Предполагается, что стресс, вызванный скудным питанием, вызывает эпигенетические изменения в сперматозоидах.
Эпигенетика нужна для нормального развития животных и растений. После оплодотворения первые, пока еще не дифференцированные клетки делятся, появляются новые клетки, каждая из которых получает полный набор генетической информации. Как из этой общей генетической информации одна из клеток может понять, какие белки производить, чтобы стать клеткой кожи, другая — клеткой печени, еще одна — клеткой мозга или крови или любой из сотен разных видов клеток с разными функциями?
Иными словами, откуда новая клетка кожи «знает», какую часть генома ей надо прочитать, чтобы выполнять свою функцию, и какие фрагменты проигнорировать, потому что в них информация для нейронов или клеток крови?
Ответ заключается в действии метильных групп и некоторых других типов эпигенетических химических изменений, которые работают как переключатели, включая и выключая участки целого генома в каждой клетке. Этот процесс можно сравнить с выделением некоторых слов и предложений и зачеркиванием других в огромной энциклопедии.
Иначе говоря, само содержание генетической информации не меняется. Но эти «надгенетические» переключатели могут влиять на то, какая часть этой информации будет прочитана. В каждой клетке двойная спираль ДНК эффективно упакована. Она обмотана сложными петлями вокруг белковых структур гистонов, которые чем-то похожи на катушку для нитки. От того, насколько плотно или неплотно фрагмент нити обмотан вокруг гистонов, может зависеть, какие участки ДНК включены (экспрессируются), а какие выключены (блокированы). Процесс метилирования, когда к ДНК присоединяются метильные или более крупные ацетильные группы, позволяет дополнительно управлять экспрессией генов.
Учитывая, насколько важна эпигенетика для нормального развития и дифференцировки клеток, неудивительно, что нарушение этих процессов приводит к расстройствам и заболеваниям.
И действительно, сейчас ученые пытаются разобраться, какую роль эпигенетика играет в формировании разных болезней, начиная от аутоиммунных, например волчанки, и заканчивая такими, как рак. Есть основания предполагать, что гены, которые могут в норме подавлять развитие рака, в некоторых опухолях выключены с помощью метилирования. Это очень перспективная тема для исследований. По такому признаку можно было бы определять некоторые опухоли на более ранних стадиях развития, например рак толстой кишки, и создавать надежные диагностические тесты для этих заболеваний.
Удивительно, но, как свидетельствуют новейшие исследования, эпигенетические изменения могут фактически передаваться по наследству следующим поколениям. Таким образом опровергается распространенное мнение, что наследственная информация может передаваться от родителей к детям только через последовательность нуклеотидов в ДНК.