«Безопасный» фентанил, музыка, VR-игры: как новые обезболивающие помогут победить опиоидный кризис
Современные анальгетики способны справиться практически с любым видом боли: от банального ноющего зуба до мучительных ощущений, сопровождающих онкологические заболевания. Сегодня вопрос заключается не столько в том, как избавиться от боли, сколько в том, какую цену за это готовы заплатить пациент и врач, назначающий лекарство. Чем мощнее препарат, тем опаснее его побочные эффекты. Исследуем, как фармакологи планируют прекратить опиоидный кризис, «приручив» опасные анальгетики, и можно ли избавиться от боли, вообще не используя лекарства.
Зачем нам новые болеутоляющие?
Для большинства людей непосредственное знакомство с анальгетиками ограничивается безрецептурными препаратами — например, таблетками от головной боли. Не каждый станет тщательно выбирать такие лекарства: иногда мы одалживаем обезболивающие у знакомых или спрашиваем в аптеке «что-нибудь от головы», и средства все равно работают. Так зачем вкладывать огромные суммы в разработку всё новых и новых видов болеутоляющих?
Одной из причин, заставивших весь мир говорить о необходимости новых анальгетиков, стал американский опиоидный кризис. Он начал набирать обороты в 1990-х, а сейчас достиг масштабов «чрезвычайной ситуации, с которой страна еще не сталкивалась» (так положение описал в 2017 году Дональд Трамп).
Ежегодно от передозировок умирают десятки тысяч американцев: по оценкам Национального центра статистики здравоохранения, в 2016 году наркотики стали причиной смерти почти 64 тысяч граждан США, в 2017-м их жертвами оказались как минимум 70 тысяч жителей страны.
Недавно ученые из Питтсбургского университета выяснили, что количество смертей от передозировок в США растет экспоненциально: число погибших удваивается примерно каждые девять лет. Как и ожидали ученые, самыми опасными веществами оказались различные опиоиды.
Первое место в списке наркотиков-убийц в 2016 году заняли синтетические опиоиды за исключением метадона. На втором месте по смертности оказался героин. Третья позиция досталась рецептурным опиоидам — то есть обезболивающим, применяемым в медицине.
У этих препаратов немало побочных эффектов, самый опасный из них — нарушения дыхания, которые чаще всего и становятся причиной смерти.
Многие эксперты считают, что в США такие средства часто прописывают в случаях, когда без рецептурного лекарства можно было бы обойтись. При этом врачей, которые принимают такие решения, нельзя обвинить в непрофессионализме — иногда у них просто нет иного выхода. Многие распространенные страховые планы позволяют лечить некоторые типы боли только таблетками, хотя другие методы для конкретного пациента были бы эффективнее, например физиотерапия. Если у пациента нет возможности оплатить процедуры или долго ждать одобрения страховой компании, врачу приходится выбирать меньшее зло: рецепт на анальгетики.
Еще одной причиной называют рекламу «серьезных» лекарств по телевизору: США остается одной из немногих стран мира, где она разрешена. Так или иначе опиоидный кризис — это реальность, и новые решения проблемы нужны «уже вчера».
В других странах мира, в том числе и в России, с обезболивающими связаны противоположные проблемы. И получать, и выписывать нужные лекарства очень сложно: процедура требует оформления множества документов, а врачи часто опасаются уголовной ответственности даже за небольшие ошибки в обращении с опиоидными анальгетиками — например, за случайную потерю ампулы препарата.
По данным исследования, которое провели фонд «Вера» и Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи, уголовного преследования за такие ошибки боятся 37,8 % опрошенных врачей.
Сделать первые шаги к решению обеих проблем — и американской, и российской — помогут новые административные меры, в том числе изменение правил контроля. Но уже сегодня ученые работают над новыми препаратами, которые смогут снимать боль так же эффективно, как сегодняшние рецептурные опиоиды, или даже лучше и при этом не будут вызывать зависимости. Возможно, когда-нибудь эти средства внесут солидный вклад в решение проблем обезболивания.
Тело против боли: опиоидные рецепторы
Как работают опиоидные анальгетики? Для начала вспомним, что наше тело обладает собственными отлаженными механизмами, позволяющими справляться с болью, — их называют антиноцицептивной системой. Чтобы защититься от возможного болевого шока, организм выделяет различные соединения, в том числе эндогенные опиоидные пептиды: знаменитые эндорфины и менее известные энкефалины. Эти вещества связываются с опиоидными рецепторами и запускают процессы пре- и постсинаптического торможения, «успокаивая» нервные волокна, передающие болевые сигналы.
С этими же рецепторами работают и опиоиды, растительные или синтетические. Обезболивающие свойства производных опийного мака были известны задолго до открытия эндорфинов и энкефалинов: собственно, поэтому рецепторы, участвующие в регуляции боли, и получили свое название.
Сегодня выделяют как минимум четыре типа опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и рецепторы ноцицептина. В подавление боли включены первые три типа. Различные опиоиды могут связываться со всеми типами, но в центре внимания фармакологов чаще всего оказываются μ-опиоидные рецепторы: именно по ним «бьет», например, морфин. Увы, рецепторы этой системы не только избавляют тело от неприятных ощущений — они вовлечены в процессы, вызывающие эйфорию и физическую зависимость от вещества.
Лекарства на основе опиоидов очень эффективны, они способны укротить сильнейшую боль, но за это приходится платить высокую цену, учитывая риск зависимости, удушья и других побочных эффектов.
«Приручить» наркотик: опиоиды без привыкания
Большинство ученых сходится во мнении: опиоиды и правда могут быть крайне опасны, но обойтись совсем без них не получится, по крайней мере в ближайшие годы. У некоторых пациентов боль оказывается настолько невыносимой, что другие средства просто не справляются.
Поэтому исследователи, работающие над новыми анальгетиками, чаще всего пытаются разными путями «приручить» опиоиды. Их цель — удалить компоненты веществ, способные вызвать зависимость и другие побочные эффекты, оставив лишь обезболивающие составляющие.
Такие препараты, как и современные наркотические анальгетики, целятся в опиоидные рецепторы наших клеток, чаще всего в те, что принадлежат к группе μ. В нее входят три подтипа рецепторов: один из них обеспечивает обезболивание, второй угнетает дыхание, влияет на сокращения стенок желудочно-кишечного тракта и вызывает эйфорию, а в перспективе и зависимость, функции третьего пока неясны. μ-опиоидные рецепторы, как и остальные, выполняют свою работу, взаимодействуя с G-белками. Эти белки участвуют в передаче сигналов, влияющих на скорость и активность различных процессов в клетке, играя роль посредника между рецепторами клеточной мембраны и белками, вызывающими конечный клеточный ответ.
В 2016 году в журнале Nature опубликовали описание нового низкомолекулярного опиоида, практически не вызывающего серьезных побочных эффектов. Создатели препарата воспользовались одной из особенностей работы G-белка: его активность регулируют протеины, принадлежащие к небольшому семейству аррестинов, в частности β-аррестины. Более ранние исследования показали, что именно они определяют, проявятся ли побочные эффекты работы μ-рецептора, в том числе угнетение дыхания — самая распространенная причина смерти от передозировок.
Итак, ученые искали вещество, которое сможет активировать сигнальный путь G-белка, не «разбудив» бдительные β-аррестины. Проще было бы найти Золушку по хрустальной туфельке: на роль нового обезболивающего пробовались более трех миллионов молекул — нужна была та, что сможет эффективнее всего взаимодействовать с трехмерной структурой рецептора. Победила молекула PZM21, она максимально активировала путь G-белка и минимально — путь, связанный с β-аррестинами.
Вещество доработали и испытали на мышах. PZM21 не только обезболивало дольше, чем эквивалентная доза морфина: оно не заставляло грызунов задыхаться и не вызывало у них желания вернуться за второй дозой.
Смогут ли врачи когда-нибудь использовать анальгетики на основе PZM21, пока неизвестно: сначала соединение должно пройти серию клинических исследований, которые покажут, безопасно ли оно для человека.
На два фронта: обезболивающие, подавляющие зависимость
Другой тип анальгетиков, которые в перспективе могли бы заменить современные опиоиды, недавно успешно испытали на макаках-резусах. Соединение AT-121 работает одновременно с двумя опиоидными рецепторами, μ и рецептором ноцицептина (NOP). Потенциальное лекарство обладает двойным эффектом: оно не только снимает боль, но и ослабляет процессы, вызывающие зависимость.
NOP контролирует множество процессов: вместе с другими рецепторами он регулирует болевые ощущения и чувство тревоги, участвует в работе сердечно-сосудистой системы и почек, обеспечивает двигательную активность. Кроме того, он связан с системой вознаграждения: эти структуры нервной системы помогают закреплять поведение, которое организм «считает» полезным для себя. Несколько лет назад ученые выяснили, что в силу этой особенности рецептор NOP может играть роль в механизмах, вызывающих химическую зависимость от наркотиков.
Соединение AT-121 нашли в библиотеке веществ, способных связываться с NOP, и затем доработали так, чтобы оно эффективно взаимодействовало и с ним, и с μ-рецептором.
Испытания на обезьянах показали: AT-121 снимало боль не хуже морфина, причем нового вещества для достижения результата требовалось в десятки раз меньше, чем наркотика. К тому же новое средство не мешало животным дышать.
Зависимость у макак не развивалась: когда обезьяны получили возможность принимать препарат в любых количествах, нажимая на кнопку, они не стали злоупотреблять обезболивающим. Более того, когда AT-121 получали макаки, уже подсевшие на полусинтетический опиоид оксикодон, новое средство уменьшало степень зависимости.
Новое соединение может оказаться многообещающим новым препаратом, если ему удастся пройти серию клинических исследований. Ученым предстоит проверить, не вредит ли AT-121 структурам организма, не связанным с восприятием боли. Параллельно создатели лекарства ищут и другие вещества, способные связываться с μ- и NOP-рецепторами: возможно, среди них найдется еще более эффективное болеутоляющее.
Точно в цель: местное обезболивание
Еще один способ сделать опиоиды безопаснее — заставить их действовать локально, минимально затрагивая здоровые ткани организма. Один из подобных методов разработали в 2017 году немецкие ученые. Их препарат предназначен для сильной местной анальгезии при операциях или травмах.
Известно, что в воспаленных тканях создается более кислая среда, чем в здоровых. Такое смещение кислотно-щелочного баланса — или ацидоз — повышает активацию опиоидных рецепторов, заставляя G-белки эффективнее передавать сигналы в клетку. Также ацидоз помогает протонированию опиоидов — то есть присоединению «донорских» протонов к веществу: этот процесс позволяет наркотикам лучше связываться с рецепторами.
Немецкие исследователи решили создать опиоид, который будет работать только с рецепторами, расположенными в кислых воспаленных зонах.
Такой подход поможет избежать многих побочных эффектов. Например, он не даст наркотику воздействовать на рецепторы клеток желудочно-кишечного тракта и защитит пациентов от запора — распространенного последствия приема опиоидных анальгетиков. Новый препарат получили, модифицировав фентанил — популярное синтетическое опиоидное болеутоляющее. Часть атомов водорода в нем заменили на фтор, «притягивающий» протоны.
Соединение под названием NFEPP протестировали на лабораторных крысах с различными травмами, а также острыми и хроническими воспалениями. Препарат работал так же эффективно, как и обычный фентанил, но побочных эффектов у него оказалось гораздо меньше.
Крысы, которым дали неограниченный доступ к NFEPP, не подсаживались на обезболивающее и не страдали от удушья и запора. Дополнительные эксперименты показали, что новый препарат действительно активен только в поврежденных тканях и не затрагивает здоровые.
Все описанные препараты сейчас проходят стадию испытаний на животных, и к опытам с участием людей ученые перейдут еще не скоро. Новые обезболивающие нужно протестировать по множеству параметров, чтобы эти лекарства действительно принесли пользу, а не вызвали новые проблемы.
Обмануть мозг: альтернативные методы
Еще один подход, с помощью которого исследователи предлагают бороться с опиоидным кризисом, — в некоторых случаях вообще отказаться от лекарств. Пациентам не придется терпеть неприятные ощущения: авторы таких методов стараются ослабить субъективное ощущение боли, заставляя человека отвлечься от нее. Как ни странно, эти способы работают. Им не под силу снять невыносимую «онкологическую» боль, но они вполне способны облегчить жизнь, например, пациентам хирургов.
Неожиданный, но приятный способ восстановления после операций — музыка.
Метаанализ более 80 исследований показал, что музыкотерапия перед вмешательством снижает субъективную оценку интенсивности боли, возникающей после процедуры. Так работают и живые концерты в больничных отделениях, и записи любимых песен.
Пациенты оценивали силу своей боли по визуальной аналоговой шкале: на линии длиной в десять сантиметров им предлагали разместить свои ощущения между точками «совсем не больно» и «максимально невыносимая боль». Те, кто слушал музыку перед, во время или после операции, в среднем размещали свою оценку на сантиметр ближе к точке отсутствия боли. Ученые считают, что дело в способности музыки успокаивать человека и уменьшать проявления тревожности.
Другая «развлекательная» методика анальгезии без лекарств — использование виртуальной реальности. Исследования показывают: погружение в мир VR работает не хуже традиционных лекарств даже при острой боли. Еще в конце 1990-х виртуальную реальность начали применять при лечении ожогов.
Специально разработанные игры и VR-туры помогают пациентам выдерживать сильнейший дискомфорт, пока специалист обрабатывает рану или проводит физиотерапию.
Одна из самых известных VR-игр, созданных для пациентов ожоговых отделений, вполне оправдывает свое название — Snow World. Игрок путешествует по рисованным заснеженным ландшафтам и с помощью легких движений головы бросает виртуальные снежки в пингвинов, снеговиков и мамонтов. Методику используют уже более 20 лет, и пациенты отмечают, что во время процедуры, совмещенной с игрой, боль кажется не такой сильной.
Еще одна VR-игра помогает людям с хронической болью. Сюжет приложения Cool! во многом похож на Snow World: во время прогулки по виртуальному парку со множеством отвлекающих деталей нужно метать в цель переливающиеся мыльные пузыри. Исследование 2016 года показало, что игра смогла ослабить симптомы хронической боли у всех тридцати участников эксперимента.
Конечно, ни один из новых способов обезболивания не станет панацеей: препарат может не пройти клинические исследования, а нелекарственный метод — оказаться абсолютно бесполезным для кого-то из пациентов.
Звучит безнадежно? Вовсе нет.
Именно эта непредсказуемость экспериментальных анальгетиков и заставляет ученых искать всё новые и новые средства — а значит, всё больше людей, страдающих от болевых ощущений, получают надежду найти подходящее лекарство.