Как генетические исследования помогают подобрать терапию для детей с аутизмом? Рассказывают биолог и врач-генетик

Анча Баранова, доктор биологических наук, профессор:

«Аутизм не является „изобретением“ XX века. Состояния, которые соответствуют его современному описанию, встречались и раньше, просто они по-другому назывались. Всё, что не попадало под критерии известных заболеваний, приравнивалось к умственной отсталости либо чудаковатому поведению.

С появлением диагнозов „аутизм“ и „расстройство аутического спектра“ картина кардинально не изменилась, так как у них нет четких диагностических критериев. Например, у такого заболевания, как диабет 2-го типа, есть четкие диагностические критерии, один из них — уровень HbAlc. Врач может не видеть пациента, а просто посмотреть на его анализы и поставить точный диагноз. В случае с аутическими расстройствами ничего подобного нет, что порой становится причиной недо- либо гипердиагностики.

Аутизм — не диагноз, а „корзина“, куда зачастую впихивают состояния, которые не вписываются в рамки тех или иных болезней. В нее часто попадают дети с недодиагностированными метаболическими нарушениями и прочими „пропущенными“ состояниями.

Если мы посмотрим на архитектуру аутизма с точки зрения генетика, то увидим, что это заболевание не униформное, а распадается на большие группы, и каждую из них можно разделить на более мелкие состояния.

Часто бывает так, что сначала ребенку ставят диагноз „аутизм“, но по мере взросления его состояние становится более определенным. В этом случае генетик может назначить геномное или экзомное секвенирование. Нередко с помощью такого исследования удается установить генетическую особенность (например, крупную хромосомную перестройку), которая укладывается в критерии давно известного и хорошо изученного состояния. В этом случае на основании имеющегося клинического опыта появляется возможность назначить пациенту более точное лечение.

В „корзине аутизма“ полно детей, которые недодиагностированы, и многим из них можно помочь. Но помощь должна быть специфической, что возможно только после тщательной диагностики, в которую обязательно должны входить генетические исследования».

Татьяна Амирова, генетик, врач персонализированной медицины:

«Тема аутизма для меня очень болезненная и как для человека, и как для врача-генетика. Я более 10 лет занимаюсь диагностикой и лечением так называемого расстройства аутического спектра. Зачастую я сталкиваюсь с ситуациями, когда время упущено. Для детей с диагнозом РАС время имеет огромное значение. Психоневрологическая сфера формируется в год-полтора, поэтому чем раньше будет найдена истинная причина „аутизма“, тем больше шансов на успешное лечение. В возрасте 8–10 лет, как правило, сделать уже ничего нельзя, так как клетки головного мозга сформированы.

К сожалению, как среди российских, так и среди зарубежных клиницистов персонализированный подход к аутизму — огромная редкость. Детям без разбору назначают разные психотропные препараты — авось, что-нибудь сработает. А между тем в „корзине аутизма“ множество абсолютно разных состояний, и каждое из них имеет свой прогноз и свое лечение.

Дело осложняется тем, что сегодня развелось много биохакеров, которые предлагают лечить детей с РАС разными витаминами, аминокислотами, БАДами. Многие родители ведутся на это, в итоге они тратят огромные деньги на абсолютно бесполезное лечение, а самое главное — теряют драгоценное время.

По сути, сегодня родители детей с РАС находятся в ситуации, когда „спасение утопающих — дело рук самих утопающих“, так как очень мало специалистов, способных детально разобраться в диагнозе».

Анча Баранова:

«В большинстве случаев в патогенезе аутизма задействованы как генетические, так и внешние факторы. Если сильные генетические нарушения проявят себя всегда, то в остальных ситуациях „проблемный“ генный вариант проявится лишь после какого-то давления со стороны окружающей среды (а если повезло — не проявится). Более того, варианты сочетаются. Три „неудачных“ варианта хуже, чем два, и они проявят себя в ответ на более слабый стрессовый вызов.

Мы все разные, и геномы у нас очень разные. У каждого из нас есть небольшие нарушения, что-то не оптимально. Но эта неоптимальность сбалансирована. Условно говоря, кто-то быстрее бегает, но медленнее соображает, и наоборот. В человеческой популяции и то, и другое — вариант нормы. Но как только мы накладываем на эту неоптимальность какие-то стимулы, внешние стрессовые воздействия, то получаем различные заболевания, в том числе аутизм.

Если в древности одним из главных условий для выживания было умение быстро бегать (иначе тебя съедят волки), то сегодня, когда мы ежедневно сталкиваемся с кучей стрессоров (информационных, химических, шумовых), на первый план выходит стрессоустойчивость. У нас есть более и менее стрессоустойчивые генотипы. При наличии генотипа с высокой стрессоустойчивостью у организма больше шансов не стать жертвой аутизма, да и многих других заболеваний.

На моем ютуб-канале есть ролик, в котором подробно рассказывается о причинах, грамотной диагностике и лечении состояний из „корзины аутизма“».

Анча Баранова:

«Генетические тесты имеют важное значение как для ребенка с РАС, так и для детей с другими нарушениями развития, причину которых сложно установить, а также при детской эпилепсии. Во-первых, генетические исследования позволяют сделать более точный прогноз, дают представление о том, что ждать в будущем. Во-вторых, после их проведения удается улучшить состояние многих детей — если не до нормы, то до стойкой положительной динамики.

Крупномасштабное генетическое исследование с участием 13 449 детей с тяжелыми, трудно диагностируемыми нарушениями выявило генную мутацию примерно у 41% обследованных, из них у 76% были мутации de novo. Результаты исследования не только позволили установить первопричину тяжелого состояния многих детей, но и избавили их родителей от глубокого чувства вины: это не родительская „дефектная генетика“ оказалась виновником болезни. Кроме того, мутация de novo у ребенка означает, что риск рождения второго ребенка с таким же состоянием практически равен нулю.

Вот оно — грамотный подход к диагностике заболеваний. Не складывать всех в одну „корзину“, а разобрать по точным диагнозам и каждому таргетно помочь по максимуму.

Детей, попавших в „корзину аутизма“, по результатам секвенирования можно разделить на несколько групп. Первая группа — дети, состояние которых можно значительно улучшить. Например, к ним относятся пациенты с болезнями из группы сбоев или „ошибок“ метаболизма.

Вторая группа — дети, которым помочь практически невозможно. Как правило, это пациенты с тяжелыми хромосомными нарушениями. Например, с микроделецией какого-то протяженного участка хромосомы. Каждая микроделеция имеет свое название, описание фенотипов. И очень часто аутичные проявления — один из элементов фенотипа. Если ребенок с таким фенотипом не прошел генетическое обследование, то первопричина заболевания остается скрытой и на основании имеющихся проявлений аутизма ставится диагноз РАС.

К сожалению, детям с хромосомными нарушениями помочь можно лишь минимально. Даже такие прогрессивные методы генной инженерии, как редактирование генома, не в состоянии справиться с хромосомными проблемами.

Третья группа детей — что-то среднее между первой и второй группами. Значительно улучшить состояние таких детей нельзя, но смягчить какие-то проявления аутизма можно».

Татьяна Амирова:

«Наибольшей компенсации удается добиться у детей с „аутизмом“, чье отставание в умственном, эмоциональном, физическом развитии связано с ошибками метаболизма. Пример такого заболевания — оротовая ацидурия. Нормализовать развитие ребенка с этим заболеванием можно за счет правильного, индивидуально подобранного питания и устранения метаболического дефицита.

Хорошо поддаются коррекции состояния, связанные с нарушением синтеза стероидных гормонов, от которых во многом зависит развитие мозга. Если вовремя выявить проблему и назначить грамотную гормональную терапию, можно добиться стойкого положительного эффекта.

Зачастую встречаются удивительные клинические случаи. Например, был 6-летний мальчик с „аутизмом“, который постоянно хотел есть. Никто из врачей, наблюдавших ребенка, не мог понять причину его зверского аппетита.

Полноценное обследование ребенка показало, что причина проблемы не в аутизме, а в нарушении глюконеогенеза. Лабораторное исследование выявило у него гипогликемию, генетическое — мутацию, при которой печень не способна накапливать глюкозу. При такой мутации у человека возникают абсолютная нетерпимость к голоду.

Ребенку назначили лечение, основу которого составило введение глюкозы, в том числе внутривенное. В результате ребенок перестал постоянно хотеть есть. Кроме того, он начал разговаривать, у него ушли стимы, нормализовался сон.

Иногда у детей из „корзины аутизма“ встречаются одинаковые мутации, но для коррекции их состояния требуются абсолютно разные подходы. Например, у одного мальчика с диагнозами РАС и эпилепсия секвенирование выявило мутацию, при которой в ЦНС повышен уровень глицина. Эта аминокислота хорошо известна своими успокаивающими свойствами, поэтому ее часто назначают детям „с проблемами“. Но когда ее много в головном мозге, она оказывает обратный эффект. Здесь попытки лечения приводили лишь к ухудшению фенотипа.

Избыток глицина в ЦНС провоцировал развитие судорог, которые неврологи пытались лечить противоэпилептическими препаратами. Естественно, ребенку лечение не помогало, так как оно не устраняло первопричину судорожного синдрома. Эффективный способ помочь в такой ситуации — обеспечить нормальный распад и катаболизм глицина. Это сложно, так как нет таргетных препаратов, но вполне возможно — существуют рабочие схемы, дающие положительную динамику.

У другого ребенка с диагнозом РАС была точно такая же мутация, но она не приводила к судорогам. Это было связано с тем, что у мальчика имелась еще одна мутация, которая защищала его от эпилепсии, но способствовала снижению уровня альдостерона. То есть здесь наиболее ярким патологическим состоянием были не судороги, а гипоальдостеронизм, и лечить его нужно совсем по-другому».

Анча Баранова:

«Первые звоночки РАС могут появиться после инфекционного заболевания, высокой температуры. В этом случае может сложиться впечатление, что заболевание спровоцировано только фактором внешней среды. Но это не совсем так: далеко не у каждого ребенка высокая температура запустит РАС. Всё дело в том, что у нас есть гены, которые вносят вклад в функционирование иммунной системы, и если они сломаны в обеих копиях, то у ребенка будет первичный иммунодефицит, какие-то аутоиммунные феномены. Это будет заметно. Если сломана лишь одна копия гена, то в сочетании с какой-то другой поломкой (тоже вроде бы не особо важной) она может сыграть роль „спускового крючка“. При таких особенностях инфекция вполне может стать пусковым механизмом патологического процесса, к которому мы изначально генетически предрасположены.

Вышесказанное не значит, что если держать детей в „тепличных условиях“, то можно избежать аутизма и других тяжелых заболеваний. Если ребенок не сталкивается регулярно с патогенами, то у него повышается чувствительность к ним.

В итоге он становится легкой добычей для любой инфекции, и она протекает у него гораздо тяжелее, чем у детей с тренированной иммунной системой.

Приведу простой пример. В конце 2021 года — первой половине 2022-го в Великобритании, США и других странах наблюдалась вспышка острого гепатита неизвестной этиологии. Его жертвами стали более тысячи детей, средний возраст которых составлял 3–4 года. Заболевание протекало очень тяжело: примерно каждому десятому ребенку потребовалась пересадка печени, некоторые дети умерли.

Одна из версий патогенеза этой формы гепатита — сочетание таких факторов, как ослабленный иммунитет и генетическая предрасположенность (на это указывает наличие у большинства детей редкого аллеля HLA).

Вспышка гепатита пришлась на постпандемический период. Во время эпидемии коронавируса маленькие дети сидели дома, поэтому они не сталкивались ни с какими патогенами и у них не формировалась иммунологическая память. Когда они вышли из изоляции, их ослабленный иммунитет повстречался сразу с несколькими вирусами. В итоге организм получил вирусную перегрузку, что в сочетании с генетической предрасположенностью привело к тяжелому поражению печени».

Анча Баранова:

«Диета, связанная с ограничением любого часто употребляемого продукта, всегда дает временный положительный эффект. Например, человек ежедневно употребляет авокадо. Казалось бы, если убрать из рациона этот суперполезный продукт, то мы получим какие-то отрицательные эффекты. Но это будет позже. В краткосрочной перспективе всё будет выглядеть по-другому.

Организм подумает: „У меня забрали авокадо, значит, наступили трудные времена. Может, скоро у меня заберут еще что-то? Нужно срочно принять меры!“ В ожидании стресса он включит защитно-приспособительные реакции. В частности, увеличит синтез кортизола, что повысит мышечный тонус, ускорит метаболизм.

В целом этим и можно объяснить, почему при ограничительных диетах аутисты становятся более активными, оживленными. Кроме того, диета может способствовать расширению их пищевого репертуара. Частая проблема у детей с РАС — ограниченный набор употребляемых продуктов. Предположим, ребенок ест только три продукта, и один из них — картошка. Если забрать у него картошку, он будет вынужден расширить свой пищевой репертуар.

Диета при аутизме и подобных состояниях крайне важна, но она должна быть персонализированной, генетически оправданной. У многих детей с РАС наблюдаются витаминные и метаболические дефициты, влияющие на работу нервной системы. Неграмотно подобранная диета может их усилить.

Идеальный вариант — подбирать диету на основании результатов трех анализов: профиля органических кислот в моче, профиля аминокислот в крови и секвенирования. Сочетание этих исследований позволяет обнаружить скрытые метаболические недостаточности, вполне подлежащие коррекции. Это вовсе не значит, что ребенок мгновенно и полностью выздоровеет. Но у него может уменьшиться количество ежедневных приступов стимовых реакций (например, с трех до одного), что позволит ему пойти в школу, а родителям — на работу».