Кишечный микробиом и сердце. Какие сердечно-сосудистые заболевания провоцирует дисбиоз

Микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания — ведущая причина смерти во всем мире. Их главные провокаторы — курение, употребление алкоголя, тучность, неправильное питание и гиподинамия. Кроме того, появляется всё больше доказательств связи ССЗ с микробиомом кишечника.

У каждого человека микробиом свой, его состав зависит от многих факторов, включая генетику, питание, прием медикаментов. Несмотря на различия, ученым с помощью метагеномных исследований удалось распознать общие закономерности, характерные для здорового организма и целого ряда болезненных состояний.

У здорового человека в кишечнике доминируют бактерии типа Bacteroidetes, за которыми следуют Firmicutes. При ССЗ в кишечном микробиоме начинают главенствовать Firmicutes, а количество Bacteroidetes снижается. Подобные изменения микробиоты свойственны и людям с ожирением, у которых повышен сердечно-сосудистый риск.

Микробиота с преобладанием Bacteroidetes ассоциируется с микробным разнообразием. Преобладание Firmicutes — признак дисбиоза.

Дисбиоз провоцирует развитие ССЗ из-за снижения количества полезных бактерий, вырабатывающих короткоцепочные жирные кислоты (КЦЖК). К этим кислотам относится и бутират, отвечающий за целостность кишечного барьера.

Кишечный барьер — первая линия обороны организма от липополисахаридов грамотрицательных кишечных бактерий. Это мощные токсины, способные вызывать системное воспаление, нарушающее работу всех органов.

В норме кишечный барьер имеет определенную проницаемость, которая ограничивает попадание кишечных токсинов в кровоток. При недостатке бутирата он становится «дырявым», и в кровь массово мигрируют липополисахариды, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2-го типа и многих других болезней.

Изменения микробиоты при разных ССЗ

1. Артериальная гипертензия

Высокое артериальное давление (АД) — детерминанта инсульта, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает с относительно невысоких значений — 110–115 мм рт. ст. для САД и 10–15 мм рт. ст. для ДАД. Уровень САД ≥ 140 мм рт. ст. повышает риск смерти и инвалидности в 70% случаев.

Повышение артериального давления связано с гиперактивацией симптаческой нервной системы, девиз которой — «бей или беги». К симпатическим областям ЦНС относятся гипоталамус и продолговатый мозг.

Существует связь между энтеральной нервной системой (ЭНС) кишечника и ЦНС. По своей структуре и функциям ЭНС напоминает центральную нервную систему, поэтому ее часто называют «вторым мозгом». Она взаимодействует с ЦНС через блуждающий нерв и участвует в симпатической активации.

Работа ЭНС напрямую зависит от здоровья кишечного микробиома. При дисбиозе она нарушается, что приводит к избыточной симпатической активации и повышению АД.

У многих людей с артериальной гипертензией встречается дисбиоз. Микробиота гипертоников характеризуется низким разнообразием, преобладанием Firmicutes над Bacteroidetes и снижением количества бактерий, продуцирующих бутират.

Дисбиоз может провоцировать нейровоспаление, которое ассоциируется с высоким артериальным давлением. Исследование на крысах показало, что нездоровая микробиота — провокатор воспаления мозговых структур, отвечающих за регуляцию АД. Состав микробиоты у этих животных был связан с высоким уровнем провоспалительных цитокинов.

Около 75% гипертоников, нечувствительных к медикаментозному лечению, страдают от СОАС, для которого характерны эпизодические остановки дыхания во сне. Метагеномные исследования позволили понять причину этого. При СОАС во время сна возникает хроническая гипоксия, которая затрагивает и кишечник. Нехватка кислорода приводит к гибели аэробных бактерий и увеличению количества анаэробов. Эксперименты на животных с имитированным СОАС показали увеличение в их микробиоте соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, и уменьшение бактерий, продуцирующих короткоцепочные жирные кислоты. Таким образом, СОАС приводит к дисбиозу, который, в свою очередь, способствует повышению АД.

2. Атеросклероз и ИБС

Атеросклероз — заболевание, поражающее артерии. На внутренней оболочке сосудов формируются бляшки, которые нарушают кровообращение и провоцируют ишемию органов. Ученые связывают возникновение атеросклероза с разными факторами — эндотелиальной дисфункцией, хроническим стрессом, воспалением. Также установлена связь между метаболитами кишечных бактерий и возникновением атеросклероза.

Кишечные бактерии умеют синтезировать триметиламин (ТМА), который после в печени трансформируется в триметиламин N-оксид (ТМАО). Последний способствует выработке провоспалительных цитокинов, нарушает липидный обмен и стимулирует активность тромбоцитов.

Все эти процессы лежат в основе атеросклероза.

Введение TMAO в организм грызунов приводило к развитию у них атеросклероза. В ходе клинических исследований было установлено, что повышение уровня TMAO в крови увеличивает сердечно-сосудистый риск на 23% и смертность от всех причин на 55%.

Распространенное последствие атеросклероза — ишемическая болезнь сердца, обусловленная нарушением кровотока в коронарных артериях. Пациентам с ИБС свойственен дисбиоз, увеличение в кишечном микробиоме патогенных микробов и снижение числа полезных.

3. Инфаркт миокарда

Исследования связи дисбиоза с инфарктом миокарда в большинстве случаев ограничены экспериментами на животных. Их результаты показывают, что дисбиоз способствует воспалению сердечной мышцы, а после приема пробиотиков либо трансплантации фекальной микробиоты воспалительный процесс в миокарде снижается. Лактобациллы и бифидобактерии уменьшали выраженность инфаркта у грызунов.

Эксперименты на мышах показали положительное влияние физнагрузки на кишечный микробиом и состояние миокарда. Грызунов разделили на две группы: первая была «спортивной» ― грызуны упражнялись на беговой дорожке по полчаса в день, а вторая не делала ничего. Через месяц у всех мышей был индуцирован инфаркт миокарда. После перенесенного приступа сердце у спортивных мышей работало гораздо лучше, чем у ленивых. Также у спортивных мышей был гораздо разнообразнее состав кишечного микробиома.

4. Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность (СН) обусловлена нарушением структуры или функции сердца. При СН миокард не обеспечивает доставку кислорода для организма. Выживаемость пациентов с хронической формой заболевания за пять лет составляет 50% для мужчин и 46% для женщин.

Согласно одной из гипотез, триггер заболевания — увеличение проницаемости кишечного барьера, приводящее к перемещению кишечных токсинов в кровоток и вызывающее системное воспаление. У пациентов с декомпенсированной СН уровень липополисахаридов в крови выше, чем у стабильных.

При системном воспалении повышен уровень провоспалительных цитокинов в крови. Чем выше их концентрация, тем тяжелее симптомы СН и ниже выживаемость пациентов.

Интересно, что прием антибиотиков снижает уровень липополисахаридов в крови, а вот уровень провоспалительных цитокинов часто остается прежним, что говорит о стойкости воспалительного процесса, запускаемого синдромом «дырявого кишечника».

5. Фибрилляция предсердий

Фибрилляция предсердий — самая опасная и распространенная аритмия. После 40 лет пожизненный риск заболевания составляет 26% для мужчин и 23% для женщин. К наиболее тяжелым последствиям относятся сердечная недостаточность и остановка сердца.

У пациентов с ФП видовое разнообразие кишечного микробиома выше, чем у здоровых людей. Однако оно достигается за счет увеличения количества патогенных грамотрицательных бактерий. Число полезных симбиотов, вырабатывающих КЦЖК, наоборот, снижается.

Избыток грамотрицательных бактерий может способствовать развитию ФП через систему воспалительного ответа на высокий уровень липополисахаридов в крови. Кроме того, увеличение стрептококков и энтерококков коррелирует с выработкой ТМАО.

После катетерной абляции (хирургический метод лечения аритмий) у пациентов с ФП восстанавливается нормальный состав кишечного микробиома: увеличивается уровень полезных бактерий и снижается количество патогенов.

Диета и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Бытует мнение, что артериальная гипертензия связана с наследственной предрасположенностью. Однако исследования показывают, что генетикой объясняются менее 5% случаев этого заболевания. Гораздо более мощные провокаторы болезни — тучность и неправильное питание, в том числе избыточное потребление соли.

Чувствительность артериального давления к соли встречается у половины гипертоников и четверти людей с нормальным давлением. Это фактор риска не только артериальной гипертензии, но и сердечно-сосудистой смерти. Хлорид натрия способен повышать артериальное давление за счет воздействия на ЦНС, сосуды, почки и состав кишечного микробиома.

При гипертонии в микробиоме кишечника возрастает количество Firmicutes и снижается число Bacteroidetes. Диета с высоким содержанием соли усиливает эти изменения.

При злоупотреблении солью в кишечнике погибают лактобациллы, препятствующие образованию патогенных клеток-провокаторов воспаления и повышения артериального давления.

Избыточное потребление соли (13,8 ± 2,6 г в день) в течение двух недель значительно повышало артериальное давление у здоровых добровольцев, приводило к увеличению патогенных клеток в крови и гибели девяти из десяти популяций лактобацилл в кишечнике.

ВОЗ рекомендует для профилактики гипертонии употреблять не более 2 граммов соли в день. В крупномасштабном исследовании с участием 21 000 пациентов с артериальной гипертензией оценивалось влияние заменителя соли с низким содержанием натрия и добавлением калия на сердечно-сосудистый риск. Исследование продемонстрировало, что при использовании заменителя соли значительно снижается риск основных тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и смерти.

Так как в развитии атеросклероза участвует TMAO, а к его предшественникам относятся холин, бетаин и L-карнитин, поступающие с пищей, логично предположить, что если их убрать из рациона, то снизится риск ССЗ. Но нет, такая крайность ведет к развитию других проблем. Например, холин — незаменимое для организма вещество, предшественник нейромедиатора ацетилхолина, ответственного за нервно-мышечную передачу, деление и рост клеток. Недостаток холина в рационе — провокатор ожирения, гипергликемии, дисбиоза кишечника и нарушения кишечного барьера.

Вредна западная диета, в которой мало клетчатки и слишком много продуктов с высоким содержанием холина (печень, свинина, яйца). Она снижает разнообразие микробиома, способствует увеличению числа бактерий, питающихся холином и продуцирующих ТМА. Это приводит к тому, что микробы начинают конкурировать с хозяином за холин, что снижает его биодоступность для организма.

В последние годы возросло количество исследований по генетике питания, которая изучает взаимосвязь между генетическими характеристиками, диетой и микробиомом. Эта наука подразделяется на несколько направлений, включая нутригенетику и нутригеномику.

Нутригенетика изучает предрасположенность к заболеваниям с учетом генетических вариаций и потребления питательных веществ. Удалось установить взаимосвязь между составом рациона, длиной теломер и риском атеросклероза. Теломеры — участки на концах хромосомы, защищающие ее от повреждений и «склеивания» с другими хромосомами. Укорочение этих участков — провокатор старения клеток и развития атеросклероза.

Укорочению теломер способствует недостаток в рационе фолиевой и никотиновой кислот.

Источники фолиевой кислоты — зеленые листовые овощи, цитрусовые, бобовые, хлеб грубого помола. Никотиновой кислоты много в ржаном хлебе, ананасе, манго, свекле, гречке.

Никотиновая кислота (ниацин) — одна из форм витамина В3. Препараты с ее содержанием снижают уровень холестерина. Крупномасштабное исследование с участием 2682 пациентов, получавших ниацин, показало, что он снижает риск коронарных событий на 25%, инсульта — на 26%, всех сердечно-сосудистых заболеваний — на 24%. Ниацин способен не только тормозить прогрессирование атеросклероза, но и обращать болезнь вспять.

Нутригеномика изучает, как определенные продукты влияют на экспрессию генов и развитие тех или иных заболеваний. В ходе исследований было выявлено 10 фруктов, защищающих от ССЗ: яблоки, авокадо, виноград, манго, апельсин, киви, гранат, папайя, ананас и арбуз. Эти фрукты предотвращают эндотелиальную дисфункцию, снижают АД, уровень холестерина и тромбообразование.

Профилактическим потенциалом обладает средиземноморская диета, богатая продуктами с клетчаткой (овощами, фруктами, цельнозерновыми продуктами), орехами, семенами. Основным источником жиров в этой диете выступает оливковое масло.

Средиземноморская диета защищает от ССЗ за счет антиоксидантных свойств, влияния на гомеостаз теломер и оздоровления кишечного микробиома. Клетчатка поощряет кишечных микробов вырабатывать бутират, который поддерживает целостность барьера кишечника и предотвращает попадание эндотоксинов в кровь.

Профилактике ССЗ также способствуют японская, скандинавская диеты, DASH-диета. Последняя во многом напоминает средиземноморскую: обилие фруктов, овощей, цельнозерновых продуктов, ограничение насыщенных жиров, красного и переработанного мяса. Важные особенности DASH-диеты — низкое потребление соли, высокое содержание в рационе калия и кальция.

Не выявлено четкой корреляции между безглютеновой диетой и снижением сердечно-сосудистого риска. Также нет клинически достоверных данных о профилактическом потенциале вегетарианства.

Витамин D и кардиометаболические болезни

В кластер кардиометаболических болезней входят ожирение, диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания. Между витамином D, микробиотой и этими патологиями существует трехсторонняя связь.

Витамин D способен:

• Поддерживать целостность кишечного барьера.
• Увеличивать разнообразие микробиоты, восстанавливать нормальное соотношение Firmicutes и Bacteroidetes.
• Повышать количество полезных микробов, вырабатывающих КЦЖК.

Он влияет на кардиометаболические заболевания и с помощью других механизмов. Например, от него зависит уровень белков, отвечающих за липидный обмен. Гиповитаминоз D связан с гиперлипидемией — одной из главных причин атеросклероза, а также со снижением чувствительности клеток к инсулину.

Лечебный потенциал пробиотиков и пребиотиков

По оценкам экспертов, к 2025 году более 1,5 млрд человек будут страдать артериальной гипертензией. Несмотря на большой выбор современных гипотензивных препаратов, у трети гипертоников наблюдается резистентность к медикаментозной терапии. Это подталкивает ученых к поиску новых методов лечения, и одним из них может стать применение пробиотиков.

Эпидемиологические исследования показывают, что употребление пробиотических добавок и продуктов с пробиотиками снижает распространенность артериальной гипертензии. Наиболее часто в состав пробиотиков входят лактобациллы и бифидобактерии, восстанавливающие нормальную микрофлору кишечника.

Пробиотическое вмешательство в течение месяца и более значительно снижает АД у людей с артериальной гипертензией, что уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности.

Гремучая смесь — сочетание артериальной гипертензии и курения, приводящее к тяжелым патологиям, включая ИБС. У многих людей с большим стажем курения артериальное давление повышено постоянно. Шестинедельный прием пробиотиков с лактобациллами снижает САД со 134 ± 20 до 121 ± 16 мм рт. ст.

Активно изучается применение пробиотиков для профилактики и лечения атеросклероза. Одним из главных провокаторов прогрессирования заболевания считается дисфункция эндотелия, вызванная окислительным стрессом. У крыс, которых поили пробиотическим кефиром, эндотелиальная дисфункция снижалась. Клиническое исследование продемонстрировало, что 3-месячное применение пробиотика из лактобацилл, бифидобактерий, лактококков, стрептококков и энтерококков снижает маркеры дисфункции эндотелия. При этом высокодозированные пробиотики (1 × 10 10 КОЕ /сут.) эффективнее низкодозированных (2,5 × 109 КОЕ /сут.).

Пробиотические добавки с витамином D или селеном улучшают липидный профиль, метаболизм, психическое здоровье у людей с сахарным диабетом и ИБС. Прием синбиотиков, состоящих из пробиотиков и инулина, снижает уровень холестерина и провоспалительных цитокинов при ишемической болезни сердца. Известны и определенные штаммы бактерий, положительно влияющие на течение ИБС — Lactobacillus plantarum 299v, Lactobacillus rhamnosus GG (LGG).