Черви против гигиены. Может ли гельминтотерапия помочь в борьбе с аутоиммунными заболеваниями
Одно из экспериментальных направлений терапии аутоиммунных заболеваний и аллергий — лечение при помощи заражения медицинскими гельминтами нескольких видов. Работая подобно симбиозу и модулируя естественный иммунный ответ организма, контролируемое инфицирование позволяет тысячам людей по всему миру жить полноценной жизнью. Автор канала Boi diaries Захар Коган — о том, как «работают» медицинские гельминты, с чего началось их использование, можно ли сейчас их купить и правда ли, что гельминты могут пролезать в глаза, поджигать анусы и вообще опасны как никто?
Гигиеническая теория и аутоиммунные заболевания в странах третьего мира
Гигиена прочно вошла в нашу жизнь сравнительно недавно — в Европе и Северной Америке места, где можно помыть руки, появились только в XIX веке. До этого европейские и американские детишки прекрасно бегали босиком по полям и весям, кушали немытые (о ужас!) фрукты и овощи, возились в земле. Заболеваемость аллергиями и аутоиммунными болезнями в этих странах росла вместе с ростом процента вымытых детских ручек. Причем, что интересно, в последние годы графики грозятся догнать криптовалюту по углу роста.
Как показывает инфографика ниже, суммарные счета страховым компаниям за случаи аллергических анафилактических реакций (например, известный многим отек Квинке) увеличились почти впятеро за 9 лет, с 2007 по 2016 год; а с 1997 по 2011 год частота аллергий у детей выросла на 50%.
Одно из направлений (обновлений) гигиенической гипотезы, «гипотеза о старых друзьях», утверждает, что в детстве людям требуется взаимодействовать с симбиотическими организмами — паразитами (гельминты, нематоды) и бактериями для полноценного развития желудочно-кишечного тракта и иммунитета.
Есть и критика этой гипотезы — ладно, скорее дополнение: важны не только гельминты с бактериями, но в целом встречи с патогенами. Иначе может нарушиться развитие иммунной толерантности: в отсутствие однозначных патогенов организму гораздо сложнее научиться различать своих и чужих (клетки, ткани и т. д.) на поле битвы. Последнее, кстати — наш организм каждую секунду.
К слову, употребление арахиса в раннем детстве может снизить шанс стать радостным обладателем арахисовой же аллергии в пять раз (в исследовании — на 81%).
Что важно — в странах третьего мира роста заболеваемости чаще всего не происходит:
То есть можно говорить о наличии корреляционной взаимосвязи — но не обязательно причинно-следственной.
Здесь мы рассмотрим именно контакт с паразитами, ведь эту гипотезу уже проверили эмпирически — и она в некоторой степени работает!
Как работают и помогают при болезнях иммунитета гельминты: объяснение для начинающих
Один из трех типов иммунного ответа — иммунная (иммунологическая) толерантность: ослабленный ответ на антиген (потенциально опасное с точки зрения организма вещество). Иммунная толерантность во многом формируется, судя по всему, в раннем детстве и крайне важна для нас — при неправильном формировании «списка на фейс-контроль» организм может неадекватно реагировать на молекулы пищи, природы и даже ткани собственного тела.
Отсутствие толерантности к пище / тканям организма / пыльце / любимому мишке Тедди приводит к активации провоспалительных звеньев иммунитета. Это может приводить к аллергиям, аутоиммунным заболеваниям — в общем, к хроническим и портящим жизнь пометкам в медкарте.
Благодаря введению гельминтов организм постепенно переключается на «противовоспалительный» ответ. Cудя по всему, для выживания гельминты выделяют целый комплекс иммуномодулирующих веществ (как это делают, например, пиявки, впрыскивая разжижающий кровь гирудин для облегчения процесса питания).
Как работают и помогают при болезнях иммунитета гельминты: продвинутая версия
Подробнее
Взаимосвязь иммунотолерантности и расстройств иммунной системы
Ранее мы уже упоминали про иммунологическую толерантность — явление, которое заключается в ослабленном или отсутствующем иммунном ответе на антиген (сокр. от antibody generator — «фабрика антител») в организме. Иммунная толерантность играет важную роль в формировании здорового иммунитета, распознавании «свой — чужой» (простите, пора принять таблетки для памяти…) и развитии аутоиммунных патологий и аллергий. Попробуем разобрать чуть подробнее, но упрощенно каскады/последовательности биохимических реакций, лежащие в основе этого события.
Когда иммунные клетки встречаются с антигенами, они могут отреагировать на них, могут реагировать слабо — или вообще не обратить внимания:
Больше всего нас интересуют нормальный иммунный ответ (помечен цифрой 1) и, соответственно, иммунная толерантность (цифра 2 на изображении), то есть так или иначе ослабленный или отсутствующий ответ. В идеале на все ткани тела (кроме онкологических и иных, обладающих патогенной активностью, — желающих нам навредить, в общем), а также на пищу, пыльцу и т. д. распространяется третий тип ответа. Однако, если он ломается по той или иной причине (ниже) либо не развивается в детстве — жди беды!
Итак, молодые и шутливые лимфоциты сначала могут поучаствовать в формировании центральной (в тимусе (у детей) и костном мозге) и периферической иммунной толерантности.
В первом случае:
- апоптоз (суицид с пользой, так сказать — генетически запрограммированная гибель с максимальным КПД использования того, что осталось);
- изменение рецепторов на клетке, чтобы не реагировать на этот антиген; так сказать, чтобы замочек больше не налезал на ключик (простите, не удержусь от аналогии с притчей); работает, судя по схеме, для B-лимфоцитов;
- превращение в регуляторную клетку (работает для T-лимфоцитов CD4+), которая участвует в иммуносупрессии — подавляет иммунный ответ.
Задача же одна — у разных типов клеток разный набор CD-белков (знаете, я и сам в некоторой степени эквалайзер…) на поверхности, и по этому набору можно их различать! Самые популярные — CD4 и CD8, разделяющие Т-хелперы (Th выше, выделяют цитокины в зависимости от своего типа) и Т-киллеры (Tc, Cytotoxic/цитотоксические — уничтожают «помеченные», зараженные клетки организма) соответственно.
Периферическая толерантность формируется, исходя из названия, в периферических тканях. То есть везде, кроме альма-матер центральной толерантности. Для нее возможная карьера лимфоцита другая:
- анергия — клетка становится хилой, плюгавой и сирой: отвечает на антиген слабенько или вообще перестает это делать;
- апоптоз — решение, достойное настоящего самурая;
- супрессия / подавление самого ответа клетки; не последнюю роль в этом играют регуляторные клетки из второй строчки!
Выдыхаем и перемещаемся к последнему этапу, необходимому для понимания работы гельминтов.
Иммунные оси / подтипы Т-хелперов (pronouns: Th*)
Далее перейдем к активации иммунного ответа и сигналингу (передаче сообщений/сигналов). Нас больше всего будут интересовать типы клеток Th1, Th2, Th17 (чуточку), Treg и соответствующие им цитокины.
Итак: Th1 больше активируется в ЖКТ, Th2 — в дыхательных путях. Th1 связана с ответом на вирусы, бактерии, с уничтожением раковых клеток + выделением интерферона гамма, ФНО, интерлейкинов 2 и 12, так называемых провоспалительных цитокинов (лат. pro — «вперед», «за»; не является чем-то плохим — в организме тоже есть время беречь камни и есть время их бросать), и при ее дисбалансе/гиперактивации часто возникают болезни, такие как:
- тиреоидит Хашимото,
- болезнь Грейвса,
- болезнь Крона,
- псориаз,
- синдром Шегрена,
- ревматоидный артрит и ревматизм и др.
В свою очередь, Th2-звено при гиперактивации связано с аллергиями, а также СКВ — грозной и известной в узких кругах волчанкой. Однако одно из исследований утверждает, что важны и соотношения Th1/Th2 и Treg/Th17, а не просто Th2 — в болезни столь комплексной, как волчанка, это логично.
Работа маленьких братишек
Гельминт, как и сочный сейтан из глютена, — инородная вещь для нашего организма, а значит, подлежит уничтожению. Для этого (на картинке ниже) происходит активация Th2-звена иммунитета, набор на работу эозинофилов и последующие попытки вытурить злодеев. Задача гельминтов, говоря терминами Pac-Man, — продержаться как можно дольше, уворачиваясь от призраков и собирая вишенки (кровь).
Всё это сопровождается перекличкой через цитокины: IL-4, IL-5, IL-10. IL-10 является подавляющим иммунный ответ и противовоспалительным, в противовес провоспалительным IL-2, IL-12 и интерферону с ФНО из прошлого раздела, и при длительном его повышении вкупе с переключением «внимания» с Th1/Th17 (еще одно звено, связанное при избытке активации с рассеянным склерозом, ревматизмом, воспалительными синдромами кишечника) на Th2 происходит как бы «переучивание» организма на менее агрессивный ответ.
Как же гельминты умудряются это делать? Cудя по всему, путем выделения комплекса иммуномодулирующих веществ, в основном, но не только подавляющих активацию TLR4-рецепторов. Исследования биоинформатиков приходят к выводам, что на деле гельминты выделяют сотни веществ, многогранно модулирующих не только толл-подобные рецепторы, но и рецепторы к лектинам типа C (причем действие на последние синергично с TLR), инфламмасомы, IgE-сигналинг (с помощью белков CsVAL — Venom Allergen-Like compounds).
Также в ходу достаточно экзотические стратегии, например: мимикрия под цитокины, блокирование цитокиновых рецепторов (привет, семейство мабов, например) и даже ионных каналов на Т-клетках!
Какие бывают гельминты и почему не все подходят для лечения
Есть гельминты, помогающие нам жить (бро). А есть гельминты, которые могут даже ухудшить состояние (не бро) — иногда до уровня билета в один конец.
Чтобы однозначно определить, какие виды безопасны и, что важнее, какие можно использовать в масштабной терапии, был выработан список критериев. Итак, идеальный, полезный гельминт:
- имеет малый или отсутствующий потенциал к патогенности (способности вызывать болезненные состояния — описывалось чуть выше);
- не размножается в носителе, а также неспособен передаваться живущим вместе с носителем, в том числе при близких контактах;
- следует из второго пункта: уровень колонизации самоограничен — паразит не захватывает больше и больше ресурсов организма;
- приживается так, что практически не вызывает побочных эффектов у хозяина;
- не является сложным для применения человеком;
- не влияет на здоровье иммунокомпрометированных пациентов;
- не подвержен влиянию часто используемых медицинских препаратов;
- выводится из организма средством от гельминтов, без специальных мер и терапии;
- выделяется без других патогенов/организмов, легко культивируется для масштабирования терапии;
- перевозится и хранится какое-то время для транспортировки.
Один из известных нарушителей правила о размножении в хозяине — угрица кишечная, или Strongyloides Stercoralis. Как видно, отличие от остальных в том, что личинки могут созревать до боеготовности (9, 10, 7) в организме (у медицинского гельминта этот цикл как бы прерывается на «выход в свет» и новый цикл). Подобное явление называется аутоинвазией (от греч. autos — «сам», «свой»).
Бывают фатальные случаи размножения паразита — столь сильного, что организм человека не выдерживает. Чаще всего, это происходит у пациентов с ослабленным иммунитетом — например, страдающих аутоиммунными заболеваниями, да-да. По классному совпадению именно они чаще употребляют иммуноподавляющие препараты разных типов, а значит, являются втройне лакомым кусочком для гельминтов-терминаторов!
В общем, далеко не все виды соответствуют данным критериям безопасности и полезности. Если быть точными — соответствуют и допущены к применению четыре:
- анкилостома Нового Света aka Human hookworm, Necator americanus (NA);
- власоглав aka Human whipworm, Trichuris trichiura (TTO);
- свиной власоглав aka Pig whipworm, Trichuris suis (TSO);
- крысиный цепень aka Rat tapeworm, Hymenolepis diminuta (HDC).
Применение и жизненный цикл
Каждый тип гельминтов немного отличается по методу применения: анкилостома (NA) инокулируется (вносится) с помощью пластыря и молитв (не всегда появляются заветные высыпания в местах прохождения через кожу), остальные — перорально.
Отличаются и сроки полезного, так сказать, эффекта. Анкилостома/NA, будучи видом, колонизирующим человека, живет обычно от года до пяти лет (изредка может умирать быстро у некоторых пациентов с болезнью Крона, от 3 месяцев). Дозировка — от 3 до 50 личинок за раз. Остальные:
- крысиный цепень / HDC — 2-3 недели, доза зависит от многих факторов: от 2—10/нед. для детей до 200/нед. для взрослых ослабленными личинками;
- свиной власоглав / TSO — около 2 недель, а обычная доза — 500–2500 яиц (ova);
- власоглав / TTO — от нескольких месяцев до лет (это, как и NA, человеческий вид), доза — 15–50 за раз, до 1500 в год.
Чего ждать после инокуляции?
1. Повышения уровня эозинофилов (все виды гельминтов) — клеток, специально обученных реагировать на паразитов (жаль, они не работают на макроуровне…). Это самый верный признак того, что всё прошло успешно (если, конечно, они до этого не были высоки). Судя по исследованию из библии гельминтной терапии, уровень эозинофилов сильно зависит от дозы гельминтов и, похоже, напрямую связан с побочными эффектами.
2. Особых эффектов на старте терапии для человеческих паразитов (NA/TTO).
Дискомфорт в начале терапии связан в случае NA с миграцией в легкие (запрашиваю преодоление кринжа!), оттуда с мокротой и кашлем — в желудок и далее в ЖКТ. Также не стоит забывать о сыпи, упомянутой выше и отсутствующей у автора.
«Отскок», предположительно, связан с первичным подавлением иммунного ответа/воспаления и описывается как повышение настроения, концентрации, тонуса и вообще всяческая радость. Длится недолго, впрочем — несколько дней. А вы чего ждали?
Фаза побочных эффектов может длиться довольно долго и обычно начинается примерно с третьей недели после инокуляции.
Ремоделирование иммунного ответа и начало терапевтического периода, который может длиться годами, следуют после побочных эффектов ❤.
Можно сказать, что начальный период терапии гельминтами похож на старт приема антидепрессантов из групп СИОЗС/СИОЗСиН, с первоначальным обострением до наступления положительного эффекта.
Статус гельминтов в мире
Спойлер: миллиарды лет эволюции не прошли даром, всё в порядке.
Червепедия.org — свод информации по терапии гельминтами
Энтузиастами был создан один из немногих и, наверное, самый крупный свод информации по терапии гельминтами — Helminthic Therapy wiki. Практически любым вопросам — виды гельминтов, дозировки, питание и совместимость с препаратами (например, сертралин-с убивает наповал), отзывы пациентов о терапии и продавцах/провайдерах — соответствуют целые разделы. Наравне с вики по витамину D является, наверное, одним из самых основательных по подходу вики-ресурсов в сфере здоровья.
Сообщества и самостоятельное выращивание
Движение не является движением, если о нем никто не говорит, — у терапии гельминтами есть небольшое, но довольно-таки активное сообщество; по большей части, как кажется, состоящее из представителей среднего класса США и Европы.
Купить сложно вырастить?
Однако у всего есть минусы. У гельминт-терапии это, для многих, цена — провайдеры торгуют не поштучно, а «разами», и один «раз» (обычно это 5–30 гельминтов на пластыре в конверте) стоит 130–350 долларов в случае некатора и 40–200+ долларов для остальных видов (хочется напомнить, что некоторые виды применяются раз в неделю). Что-то стоит денег — значит, можно сэкономить…
Медицинская и учебная литература утверждает, что выращивать гельминтов весьма просто — в методе Баэрманна достаточно воронки, марли, воды и образца, так сказать, материала. Если взглянуть на критерии медицинского гельминта, «простота культивации» там присутствует — логично предположить появление сообществ поменьше, сосредоточенных именно на выращивании.
К слову, в вики есть раздел, посвященный выращиванию ребят, с адаптированными под обывателя методами.
Для выращивания некатора (анкилостомы, NA) одним из самых популярных из адаптированных методов чаще всего требуются: фильтровальная бумага, чашки Петри, вода, уголь/вермикулит и основной материал — стул с заветными яйцами, которые будут расти.
Но, несмотря на кажущуюся простоту, многие сталкиваются с непонятными сложностями при инкубации тысяч и тысяч новых голодных ртов. «Я кандидат биологических наук и с практикой работы в лаборатории всё равно угрохал несколько месяцев и более 40 часов чистой работы на первую успешную попытку», — делится опытом один из пользователей. Безусловно, тут, как и везде в нашей жизни, требуется опыт — сын ошибок трудных.
Результаты исследований терапии гельминтами
Несмотря на крайне неоднозначное и чаще негативное отношение к терапии паразитами в мире («Фи, у вас там червяк», «А оно заразное?», «А оно вылезает в туалете?», «Щекотно?» и прочие недоуменные вопросы на любом языке в комплекте — это вам не веганом быть!), исследования всё больше склоняются к тому, что данный вид терапии эффективен как минимум для нескольких «дорогих» с точки зрения здравоохранения (длительное снижение качества жизни со снижением работоспособности пациента — человек страдает, тратит время врачей и, о ужас, платит меньше налогов!) заболеваний: целиакии, болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, атеросклероза и т. д.
На одной из страничек энтузиасты собрали более 900 (на сентябрь 2021 года) исследований, где так или иначе рассматривается терапия медицинскими паразитами.
И раз уж говорим об аутоиммунных болезнях и аллергиях, хочется отметить еще терапию маленькими дозами налтрексона как дополнительный метод, спасающий десятки, если не сотни тысяч людей. Также сообщества, также счастливые истории, и да — гельминты чаще всего прекрасно совместимы с микродозами налтрексона!
Существуют и обзоры эффективности, основанные на отзывах и опросах, как, например, этот. В Червепедии есть целый раздел с отзывами по множеству заболеваний — от муковисцидоза до нарколепсии и сепсиса.
Отдельно добавлю по рассеянному склерозу: Джаспер Лоуренс, один из евангелистов терапии гельминтами (о нем чуть ниже), упоминает в своем блоге, что за 24 месяца все его пациенты с РС достигли ремиссии; у большинства значимые улучшения наступают через 6–9 месяцев.
Однако, несмотря на некоторые свидетельства эффективности, терапия гельминтами пока не применяется широко — скорее это так называемое офлейбл-лечение (от англ. off-label — «вне указанного на этикетке»).
Риски терапии и предостережения
Высокая доза
Как гласит известная поговорка, less is often more, или «меньше — зачастую лучше/больше»; и она как никогда верна по отношению к терапии гельминтами. Многие хотят сразу подсадить себе большую дозу гельминтов, ведь тогда не придется добавлять, да и эффект будет максимальным! Не тут-то было: передозировка крайне неприятна, может привести к поездкам в больницу, приему антигельминтных средств, а иногда и к чему-нибудь посерьезнее. Особенно это важно при самостоятельном выращивании — в одной капле легко могут находиться сотни личинок, а около тысячи личинок того же NA могут оказаться последним, что человек примет.
Вирусные заболевания и бактерии
Уменьшение активации Th1-звена иммунитета и смещение в сторону Th2, как мы узнали выше, означает ослабленную, менее «злую» в сумме, реакцию организма на вирусы, бактерии и потенциально грибы. Можно предположить, что от такого отношения последние станут более активными.
Отчасти это подтверждается отзывами людей и исследованиями: ожидаемы как ослабление терапевтических эффектов после простуд/гриппа (временное переключение ответа на Th1 и сопутствующее ослабление Th2 — «качели» смещаются в сторону агрессивного отпора), так и временные реактивации герпесов, ВЭБ и прочих хронических инфекций. Стоит добавить, что анкилостомы (NA), судя по всему, проявляют эту особенность в значительно меньшей степени. Справедливости ради, там же есть десятки отзывов о том, что всевозможные болезни цепляются заметно реже, опять же — из-за модуляции иммунитета.
Что касается хронических инфекций, то при активной фазе болезни Лайма, противотуберкулезной терапии стоит обязательно проконсультироваться с лечащим врачом, так как можно ожидать ухудшения состояния или эффективности препаратов.
Важно: в фазе сероконверсии ВИЧ, а также при любом значимом ослаблении иммунитета применять гельминтов не стоит — лучше проконсультироваться с врачом. Это не панацея.
Острая фаза аутоиммунных заболеваний и некоторых синдромов
В первые недели после введения гельминтов организм усиленно пытается от них избавиться — в частности, значительным усилением иммунного ответа. У кого-то это может выразиться во временном ухудшении состояния; опять же, просим всех анализировать потенциальные риски и методы их минимизации.
Также, как любезно подсказывает вики, при некоторых заболеваниях нужно двигаться крайне аккуратно и медленно (start low, go slow):
- фибромиалгия, СХУ/МЭ;
- аллергии/непереносимости многих продуктов и аллергенов сразу;
- нарколепсия;
- заболевания, связанные с эозинофилами и тучными клетками: эозинофильные эзофагит и гастроэнтерит, синдром активации тучных клеток и иные;
- митохондриальная дисфункция;
- болезни легких, особенно связанные со склеродермией.
Вопреки распространенному мнению, инфицирование паразитами не влияет на иммунный ответ от вакцин — разве что может снизить побочные эффекты.
Кровеносная система
Сужение артерий вследствие атеросклероза, прием антикоагулянтов, НПВС и/или склонность к кровотечениям, значимая степень анемии — условные противопоказания: следует оценивать риски старта терапии.
История популяризации терапии гельминтами
Джаспер Лоуренс и бэд-трип по уличным туалетам
Джаспер, маркетолог и владелец агентства на тот момент, страдал от астмы всю жизнь и искал методы лечения. Наткнувшись на профессора Дэвида Притчарда, изучавшего применение гельминтов в медицинских целях на базе Ноттингемского университета, он увидел свет в конце тоннеля.
Как достать молодильное яблоко в мире, где нет Amazon и Lidl? Конечно же, поехать в яблоневый сад! Этим и решил заняться Джаспер — и отправился в Камерун. Стоит отметить, что, помимо рисков подцепить практически всё из списка особо опасных инфекций (лихорадки Эбола и Марбург, холера, чума, лейшманиоз, денге, дифтерия — не хочу тратить биты и байты попусту, поверьте, это лишь половина из основных), есть риск не вернуться домой по куче иных причин — по ссылке выше есть красочные описания нахождения, по сути, в заложниках у своих хостов (высокопоставленных в Камеруне людей), многочисленных аварий прямо на пешеходных переходах и преступности в столице.
К сожалению, попытки и хождения по мукам (в прямом смысле) оказались не очень успешными — найденные гельминты оказались не тех видов. Вскоре после этого Джаспер связался со студентом-медиком Гэрином Альетти, с которым продолжил поиск некатора в дикой среде, впоследствии увенчавшийся успехом.
Джаспер, конечно же, стал первым биохакером-тестером терапии и, впечатлившись результатом (ремиссия), в 2007 году с Гэрином и ученым Марком Деллерба открыл компанию Autoimmune Therapies. На этом заканчивается часть истории этого вида терапии, которую хотелось бы поведать в рамках статьи, — как и с чьей помощью началось распространение героев игры Worms по миру. По ссылке выше можно ознакомиться с полной историей терапии, ведущей начало с 1970-х годов!
Как пионера гельминтов преследовали в США
Джаспер — личность, безусловно, неоднозначная, и в подходе к терапии, и в отношении к науке. Однако его вклад и первоначальный толчок развитию терапии нельзя недооценивать.
После того как Джаспер стал продавать гельминтов и засветился в издании ABC в июле 2009 года, в апреле 2010-го история получила продолжение: в ноябре к Джасперу пришли из FDA с проверкой. Учитывая, что гельминты и выделяемые ими вещества не лицензированы, звучит интересно.
Во время второго визита от дружелюбия и вежливости не осталось и следа. После Джаспер рассказывал: «Мужчина-сотрудник не смотрел в глаза; девушка предложила ответить на парочку вопросов — продлилось это около четырех часов, впрочем», — а формулировка изменилась на не совсем приятную «по вопросу незаконной продажи медицинских препаратов».
Зимой 2010-го Джаспер с женой по программе #поравалить переехали в тропики, но бизнес он не прекратил — всё работает по сей день; впрочем, в рейтинге провайдеров Autoimmune Therapies на данный момент находится весьма низко: клиенты жалуются на задержки в «поставках».
Заключение
Терапию гельминтами можно охарактеризовать многими словами.
Неоднозначная и экспериментальная до сих пор? Сколько угодно.
Естественная? С этим сложно поспорить!
Со своими недостатками, побочными явлениями и рисками? Абсолютно.
Вредящая биг-фарме? Возможно.
Эффективная? Во многих случаях.
Достойная существовать, быть исследованной и изученной? Однозначно.