Терапия клеток-зомби. Скоро ли ученые изобретут лекарство от старения?

У всех членов моей семьи проблемы с коленями. Моему 79-летнему отцу полностью поменяли оба коленных сустава, а еще такая операция нужна моей сестре, которой всего 54 года. Мое левое колено болит, когда я спускаюсь по лестнице, и щелкает, когда я сгибаю его, — классические признаки возрастного заболевания остеоартрита, вызванного износом хряща, смягчающего сустав.

Однако к тому времени, когда мой коленный сустав придет в негодность, мне, возможно, не придется ложиться под нож — я надеюсь, что смогу принять несколько таблеток, и они избавят меня от боли.

Остеоартрит возникает не только в результате износа тканей, но и из-за накопления вредных клеток, которые повреждают сустав изнутри. Они называются сенесцентными клетками — это старые или изношенные клетки, срок службы которых подошел к концу или которым были нанесены необратимые повреждения. Они должны были умереть, но этого не произошло, и теперь они прячутся в тканях, причиняя организму вред.

Сенесцентные клетки удаляются иммунной системой, но во время старения что-то идет не так, и они начинают скапливаться, выделяя яд, которые отравляет другие клетки. Сенесцентные клетки являются основной причиной многочисленных возрастных заболеваний — не только коленей, но и сердца, печени, мышц и головного мозга.

Поэтому неудивительно, что исследователи уже много лет рассматривают сенесцентные клетки как мишень, поразив которую можно будет замедлить, остановить старение или вовсе обратить его вспять.

Сейчас в разработке находится множество лекарств, испытания которых на людях дают весьма многообещающие результаты. Есть надежда, что если ученые смогут справиться с сенесцентными клетками, удастся устранить и другие причины старения.

Старение клеток было обнаружено в 1961 году, когда сотрудники института Вистар в Филадельфии Леонард Хейфлик и Пол Мурхед обнаружили, что человеческие клетки способны делиться не более 55 раз.

Позже ученые поняли, что этот так называемый предел Хейфлика связан с укорочением теломер, концевых участков хромосом, которые предотвращают их распад. Каждый раз, когда клетка копирует свои хромосомы и делится, ее теломеры слегка укорачиваются, как при обратном отсчете. Как только они полностью изнашиваются, клетка либо умирает, либо переходит в сумеречную зону, больше не делясь, но по-прежнему оставаясь живой. Этот процесс старения клеток получил название сенесцентности.

Также было обнаружено, что старение вызывается внешними воздействиями, такими как повреждение ДНК ультрафиолетовым излучением или химическими веществами, физические травмы и атаки вирусов или бактерий.

В 1979 году Эдвард Шнайдер, работавший на тот момент в Национальном институте старения США в Балтиморе, штат Мэриленд, обнаружил, что сенесцентных клеток с возрастом становится все больше. Другие исследователи связывают сенесцентные клетки с различными возрастными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, остеопороз, диабет, цирроз печени, а также заболевания почек и сердечно-сосудистой системы.

Еще один прорыв случился в 2004 году, когда команда исследователей под руководством Джанакирамана Кришнамурти из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле показала, что сенесцентные клетки медленнее накапливаются у мышей, потребляющих меньше калорий. Как известно, такие мыши живут дольше. Это побудило Джеймса Киркланда из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, выдвинуть гипотезу о том, что уничтожение сенесцентных клеток может быть путем к омоложению.

Первоначально (и правильно) предполагалось, что сенесцентность эволюционно развивалась как внутренняя защита от рака: если старые или поврежденные клетки больше не могут самовоспроизводиться, предотвращается бесконтрольное размножение. Но оставалось загадкой, почему организм просто не запускает процесс апоптоза, то есть запрограммированной гибели клеток. Оказалось, все дело в том, что — по крайней мере, у людей моложе пятидесяти лет — сенесцентные клетки играют ключевую роль в восстановлении поврежденных тканей.

Они входят в это зомбиподобное состояние, чтобы спровоцировать иммунный ответ, который убивает их и устраняет более серьезные повреждения тканей, расчищая таким образом путь для замены новыми клетками. Этот процесс инициируется сенесцентными клетками, выделяющими сложное сочетание сигнальных молекул, который мобилизует близлежащие иммунные клетки и способствует воспалению.

Однако с возрастом этот процесс срабатывает все хуже и в конечном итоге приводит к обратным результатам. По мере того как все больше клеток достигают предела Хейфлика или повреждаются и вступают в стадию старения (в том числе иммунные клетки), организм не справляется с их количеством, и они начинают в нем накапливаться. «Тогда они начинают причинять вред», — говорит Линда Партридж из Института биологии старения Макса Планка в Кельне, Германия.

Cоединения, содержащиеся в секрете сенесцентных клеток, токсичны для здоровых тканей. Оставаясь внутри клеток, они вызывают повреждения ДНК, дисфункцию митохондрий, замедление процессов, перерабатывающих фрагменты старых клеток, и множество других проблем. Вредят они и за пределами клеток, например, могут стать причиной фиброза — длительного воспаления и перепроизводства белков, которые приводят к утолщению тканей в различных органах.

Клетки, поврежденные секретом сенесцентных клеток, часто сами становятся сенесцентными, поэтому с возрастом старение распространяется по всему организму.

Киркланд называет это пороговой теорией нагрузки стареющих клеток: как только количество сенесцентных клеток достигает определенного уровня, они выходят из-под контроля. Действие секрета распространяется по всему кровотоку. Чем дольше такие клетки сохраняются, тем более токсичными они становятся.

«У них начинаются мутации через месяц или два, и со временем секрет становится все более и более разрушительным», — говорит Киркланд.

Действительно, секрет, выделяемый сенесцентными клетками, настолько токсичен, что достаточно небольшого их количества, чтобы в организме начались проблемы. В исследовании, проведенном в 2018 году, команда Киркланда взяла молодых здоровых мышей и пересадила каждой из них по миллиону сенесцентных клеток, в результате чего общее количество их составило 1 на 10 000 клеток. Подопытные мыши состарились и умерли от тех же возрастных заболеваний, которые убивают мышей в старости. Трансплантированные клетки не удалялись от того места в брюшной полости, куда они были введены, но стареющие клетки обнаруживались и в конечностях мышей — тем самым выяснилось, что секрет может действовать повсеместно.

Напомним, что одной из ключевых особенностей сенесцентных клеток является их способность приостанавливать апоптоз. «Они очень устойчивы к отмиранию», — говорит Киркланд. Чтобы вывести сенесцентные клетки из организма, Киркланд и его команда попробовали обнаружить соединения, которые могли бы реактивировать апоптоз. Ученые сосредоточились на безопасных природных соединениях и лекарствах, уже одобренных для применения. В 2015 году они сообщили о двойном успехе: хорошие результаты показали препарат от рака под названием дазатиниб и растительное соединением под названием кверцетин. Оба препарата убивали сенесцентные клетки, а их комбинация была более эффективной, чем любой из них по отдельности. Когда старым мышам давали оба препарата, это значительно омолаживало их. Два года спустя исследователи добились аналогичного результата при использовании комбинации другого лекарства от рака, навитоклакса, и растительного соединения под название физетин. Вместе эти методы лечения получили название сенолитиков.

Было обнаружено, что применительно к животным сенолитики эффективны как для улучшения здоровья, так и для увеличения продолжительности жизни. Они также замедляли прогрессирование многочисленных возрастных заболеваний или устраняли причиненный ими ущерб, включая слабоумие, слабость и сердечно-сосудистые заболевания.

В 2016 году впервые были проведены клинические испытания с сенолитиками на людях. Первые результаты показали пациенты с редким и изнурительным заболеванием легких — идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ). Точная причина этого заболевания неизвестна, но оно связано с высокой нагрузкой на сенесцентные клетки. Исследователи давали четырнадцати людям с этим заболеванием девять доз дазатиниба в сочетании с кварцетином в течение трех недель. Через пять дней после последней дозы участники могли ходить дальше и быстрее, а также легче вставать со стула, хотя показатели легких не улучшились.

Технически ИЛФ не является возрастным заболеванием, несмотря на то, что обычно оно развивается только после пятидесяти лет. Но данное исследование доказало, что сенолитики могут помочь в случаях, когда сенесцентные клетки становятся проблемой. «Это может быть хорошим началом», — говорит Партридж.

В настоящее время проводится около двадцати клинических испытаний сенолитиков, хотя, как это ни парадоксально, ни одно из них на самом деле не сосредоточено на предотвращении старения как такового. Это давняя проблема, связанная с разработкой общих антивозрастных препаратов: нет признанных маркеров старения, которые можно было бы использовать для проверки эффективности так препаратов. Таким образом, предметом клинических испытаний должны быть индивидуальные возрастные болезни. В текущих испытаниях участвуют люди с болезнью Альцгеймера, остеоартритом, заболеваниями почек и возрастной макулодистрофией.

Пока преждевременно говорить о результатах, но кое-что дает повод для оптимизма. Предварительный отчет об исследовании диабетической болезни почек показал, что прием дазатиниба в сочетании с кварцетином в течение трех дней значительно снижает нагрузку на сенесцентные клетки.

Будет здорово, если сенолитик покажет свою эффективность при очень специфических и тяжелых заболеваниях (например, при ИЛФ). Это позволило бы начать испытания других сенолитиков при менее тяжелых заболеваниях, а также испытания, позволяющие установить, замедляют ли такие препараты развитие возрастных заболеваний в целом. Сенолитики, с которыми работает группа Киркланда, уже одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), поэтому им не нужно проходить полномасштабные клинические испытания. Тем не менее Киркланд считает, что будущее испытаний пока неясно.

Однако, возможно, кое-что все же намечается. Некоторые врачи уже назначают дазатиниб при прогрессирующем склерозе, смертельном заболевании, которое, по словам Киркланда, вызывается именно сенесцентными клетками.

Есть надежда, что сенолитики не только окажутся эффективными против тех заболеваний, которые вызываются сенесцентными клетками, но и смогут замедлить процесс старения. Согласно единой теории фундаментальных механизмов старения, предложенной Киркландом, многие процессы, связанные со старением, например, хроническое воспаление, повреждение ДНК и дисфункция митохондрий, тесно взаимосвязаны.

«Если у вас начался один из этих процессов, остальные, скорее всего, не заставят себя ждать, — говорит он. — У нас все больше данных, указывающих на то, что эти процессы усиливают друг друга».

Преимуществом в данном случае является то, что вмешательство в один процесс должно ослабить другие.

Однако не все так просто. К сожалению, в 2020 году было прекращено маломасштабное исследование остеоартрита коленного сустава на людях. Изначальной целью исследования было найти способ уменьшить боль, но достичь ее не удалось. При этом Киркланд отмечает, что использованное учеными средство — экспериментальный противораковый препарат под названием нутлин-3а — является слабым сенолитиком и при некоторых обстоятельствах может вызывать старение.

Также постепенно становится понятно, что не все сенесцентные клетки одинаковы и что они могут выделять разный секрет.

«Сенесцентные клетки на самом деле обладают очень широким спектром различных характеристик, зависящих от того, из какой ткани клетки были получены и из-за чего состарились», — объясняет Партридж.

Это означает, что предстоит проделать большую работу, чтобы охарактеризовать все виды выделяемого сенесцентными клетками секрета и точно определить, которые из них вызывают заболевание. «Я думаю, нам нужна гораздо более точная информация», — подытоживает Партридж.

Проблема в том, что даже у людей, перешагнувших возрастной порог, когда сенесцентные клетки приносят больше вреда, чем пользы, эти клетки по-прежнему выполняют жизненно важную функцию.

«Некоторые сенесцентные клетки важны для регенерации тканей и заживления ран, — говорит Партридж. — Избавляться от них не нужно. Нужно избавиться от тех клеток, которые скопились в нежелательных местах и у которых были повреждения ДНК».

Если окажется, что сенолитики препятствуют нормальному заживлению ран, то применять их не будут, утверждает Сандип Хосла, работающий в клинике Майо в Рочестере. Исследования показали, что введение сенолитиков мышам с повреждениями кожи или легких замедляет заживление ран, что не сулит ничего хорошего, рассказывает он. Но, как ни парадоксально, три других исследования показывают, что сенолитики ускоряют заживление переломов костей.

Можно соотнести эти выводы друг с другом. В экспериментах, предметами которых были кожа и легкие, пациентам была назначена постоянная дозировка лекарств, чтобы удалить все стареющие клетки, в то время как в исследованиях костей лекарства вводились периодически, а не непрерывно, что позволило некоторым стареющим клеткам выжить. Это означает, что количество стареющих клеток оказалось оптимальным для получения омолаживающего эффекта без нарушения заживления ран, говорит Хосла. Но необходимы дополнительные исследования.

По словам Киркланда, второй способ имеет еще одно преимущество: он снижает риск побочных эффектов, которые связаны с некоторыми сенолитиками. Дазатиниб, например, может вызывать скопление жидкости в легких и повлиять на функции костного мозга, но эти эффекты проявляются только после нескольких недель непрерывного приема препарата.

Другим возможным решением может быть «приручение» сенесцентных клеток. В настоящий момент в разработке находится еще один класс препаратов, называемых сеноморфиками (также известными как сеностатики, или сеномодуляторы). Эти препараты подавляют выделяемый сенесцентными клетками секрет, а не способствует их разрушению. Два наиболее многообещающих препарата, действующих подобным образом, — метформин и рапамицин. Американская федерация исследований старения в настоящее время готовит серию клинических испытаний продолжительностью в шесть лет, чтобы проверить, может ли метформин — препарат от диабета с доказанными на животных омолаживающими свойствами — отсрочить наступление сопутствующих возрастных заболеваний у людей, у которых уже есть какие-то из них. Рапамицин же увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье животных, в настоящее время он тестируется в качестве омолаживающего препарата на собаках.

Однако у сеноморфиков есть возможный недостаток. По словам Киркланда, их, как правило, нужно принимать постоянно, а не единоразово, что, вероятно, увеличивает риск побочных эффектов. Например, непрерывное введение высоких доз рапамицина мышам оказалось токсичным для почек и половых желез и повысило их восприимчивость к инфекциям.

Пока мы ждем сенолитических препаратов, разрабатываются и другие варианты. Было доказано, что физические упражнения уменьшают количество стареющих клеток в скелетных мышцах и жировой ткани, хотя недавнее исследование показало, что пользу приносят только изнурительные упражнения высокой интенсивности. Ограничение калорий также является сенолитическим средством, говорит Киркланд. Кроме того, было установлено, что импульсы ультразвука обращают вспять старение культивируемых клеток человека и омолаживают старых мышей с помощью пока неизвестного механизма.

Очень многое зависит от успеха сенолитиков. По словам Нира Барзилаи, директора Института исследований старения при Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке, одна из целей испытаний состоит в том, чтобы убедить Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств признать старение полноценным заболеванием, что могло бы радикально изменить ситуацию.

«Управление примет любые результаты, если они будут положительными», — говорит он.

Если будут введены соответствующие поправки, мы будем относиться к старению как к чему-то, что можно «вылечить». Я опускаюсь на свои старые скрипучие колени в надежде, что это произойдет.