Микробиом и эндокринные заболевания. Как дисбиоз провоцирует ожирение, диабет и другие эндокринопатии

Кишечный микробиом — полноценный эндокринный орган

Армия микробов (преимущественно бактерий), населяющих наш организм, огромна и разнообразна. Микробиом содержит более 10 тыс. разных видов микробов. И если человеческий геном состоит примерно из 22 тыс. генов, в геноме микробиома их в 360 раз больше. Благодаря огромному генетическому потенциалу микробиом выполняет множество важных функций — защитную, энергетическую, метаболическую, детоксикационную, иммуногенную. В связи с его многофункциональностью многие исследования направлены на изучение обитателей микробиома и их метаболитов.

70% микробов, населяющих наш организм, обитают в кишечнике. В кишечном микробиоме особенно важны бактерии двух групп — Bacteroidetes и Firmicutes, и они должны находиться в правильном соотношении. Микробиота кишечника изучена лучше других микробных сообществ человека, и клинические исследования показывают, что именно она в большей степени определяет здоровье своего хозяина.

Кишечный микробиом — полноценный эндокринный орган, нарушение состава и функций которого приводит к метаболическим и гормональным нарушениям.

Одна из главных функций кишечной микробиоты — поддержание нормальной работы эндокринных клеток кишечника. Несмотря на то, что кишечник относится к пищеварительной системе, он является крупнейшим эндокринным органом, так как в его эпителии расположена самая большая сеть эндокринных клеток в организме человека. Эндокринные клетки кишечника синтезируют ряд важных гормонов, и этот процесс напрямую зависит от микробиоты.

Микробы превращают неусваиваемые человеком углеводы (пищевые волокна) в короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — ацетат, пропионат, бутират. Наш организм пищевые волокна не в состоянии переварить, а микробы их с удовольствием лопают и с легкостью расщепляют. КЦЖК поощряют эндокринные клетки кишечника активнее вырабатывать гормоны. Например, к ним относятся:

• ГПП-1 и ГПП-2. Первый стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой, усиливает реакцию бета-клеток на глюкозу, снижает аппетит. Второй отвечает за здоровье эпителиальных клеток кишечника.
• Глюкозозависимый инсулинотропный пептид, влияющий на постпрандиальную гликемию, пролиферацию бета-клеток.
• Пептид YY, который уменьшает чувство голода, усиливает выработку инсулина, снижает инсулинорезистентность.

Нарушение секреции кишечных гормонов — одна из причин таких эндокринных заболеваний, как сахарный диабет и ожирение.

Помимо влияния на выработку кишечных гормонов, микробиота поддерживает гомеостаз глюкозы, участвует в синтезе половых гормонов, влияет на выработку гормонов клетками жировой ткани. Всё это делает ее ключевым звеном эндокринной системы, которое нельзя игнорировать.

Дисбиоз — детерминанта ожирения

Ожирение — многофакторное заболевание, которое может быть обусловлено наследственностью, малоподвижным образом жизни, перееданием. В последнее время нарушение состава микробиома рассматривается учеными как дополнительный фактор, способствующий тучности. Микробы, если с ними плохо обращаться, могут усилить аппетит, изменить вкусовые пристрастия и добавить килограммов.

Эксперимент, проведенный учеными Вашингтонского университета, показал, что при трансплантации кишечной микробиоты вместе с ней передается и фенотип ожирения. После подсадки худым мышам кишечной микробиоты, взятой у жирных мышей, они начинали много есть и толстеть. Другое исследование показало, что у мышей с ожирением на 50% снижена численность Bacteroidetes и на столько же увеличена численность Firmicutes по сравнению с тощими грызунами. Кроме того, у тучных мышей было снижено разнообразие микробиома.

Многие исследования, проведенные среди людей, также продемонстрировали увеличение Firmicutes и снижение Bacteroidetes при ожирении. Подобная тенденция наблюдалась даже у близнецов с разной массой тела. Существует версия, что Firmicutes более усердно извлекают энергию из пищи, чем Bacteroidetes, что способствует быстрому усвоению калорий и набору веса. Микробиом с преобладанием Bacteroidetes ассоциируется с разнообразием бактерий. Микробиом, в котором доминируют Firmicutes, ассоциируется с дисбиозом.

Но существует и другая точка зрения: некоторые исследователи считают, что избыток Firmicutes и дефицит Bacteroidetes в микробиоме нельзя оценивать как характерный признак ожирения. Количество этих бактерий напрямую зависит от рациона. Например, диета с высоким содержанием клетчатки ведет к процветанию Bacteroidetes и истощению Firmicutes, западная диета — к обратному эффекту. А если учесть, что большинство тучных людей сидит на западной диете, то становится понятно, почему у них доминируют Firmicutes.

В целом мнения ученых относительно особенностей генома жирной микробиоты пока расходятся. Но точно известно, что у тучных людей часто встречается дисбиоз, и он может быть детерминантой ожирения.

Анча Баранова, доктор биологических наук:

«С Bacteroidetes и Firmicutes не всё так просто и однозначно. Многие исследования показывают, что у кого больше Firmicutes, тот более склонен и к ожирению, и к диабету. Из этого можно сделать неправильный вывод: нам нужно как можно больше Bacteroidetes.

Но большинство пробиотиков — это лактобациллы, а они как раз относятся к Firmicutes. И тем не менее в пользе пробиотиков никто не сомневается — она доказана. Лактобациллы умеют восстанавливать нормальный состав микробиоты, в том числе правильное соотношение Bacteroidetes и Firmicutes.

А если кто захочет сбросить килограммы и уровень сахара в крови посредством очень быстрого набора Bacteroidetes (это можно сделать, если резко увеличить потребление волокна инулина), то может случиться обострение сезонной аллергии. В общем, всё должно быть ровно в меру, и не более того. Важен баланс».

Постоянный спутник ожирения — системное воспаление: при увеличении веса висцеральная жировая ткань начинает продуцировать большое количество провоспалительных цитокинов. Ученые предполагают, что системное воспаление может быть связано с нарушением состава кишечного микробиома.

Микробы умеют продуцировать не только полезные вещества, но и липополисахариды — токсины. Липополисахариды в кишечнике не наносят вреда здоровью, однако при попадании в кровь они становятся токсичными, что приводит к системному воспалению и снижению инсулинорезистентности, которая повышает риск метаболического синдрома и СД 2.

Употребление большого количества жирной пищи приводит к повышенной продукции липополисахаридов. Далее они поступают из кишечника в кровь в составе хиломикронов или через кишечную стенку. В норме стенка кишечника имеет определенную проницаемость, которая позволяет питательным веществам мигрировать в организм, но при этом задерживает потенциально вредные вещества. При дисбиозе барьерная функция кишечника нарушается, что позволяет токсинам микробов легко попадать в кровь и провоцировать воспаление.

Нездоровый микробиом и сахарный диабет

Ожирение — ведущая причина СД 2, поэтому неудивительно, что у диабетиков наблюдается системное воспаление и дисбиоз. Для людей с СД 2 характерен дефицит бутират-продуцирующих бактерий.

Недостаток бутирата в кишечнике снижает его барьерную функцию, что способствует проникновению липополисахаридов в кровь, усиливает системное воспаление, инсулинорезистентность, повышает уровень глюкозы в крови.

Часто людям с СД 2 в качестве сахароснижающей терапии назначается метформин, который позволяет не только поддерживать нормальную гликемию, но и положительно влияет на микробиом. Исследования показывают, что при приеме метформина возрастает количество бактерий, продуцирующих КЦЖК, микробиом становится более разнообразным.

Длительная декомпесация СД 2 может привести к макро- и микрососудистым осложнениям — диабетической нефропатии, ретинопатии, нейропатии, сердечно-сосудистым заболеваниям. Клинические исследования демонстрируют, что тяжесть дисбиоза кишечной микробиоты при СД 2 напрямую связана с выраженностью диабетических осложнений.

Учеными активно изучается влияние пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков на динамику диабетических осложнений. И хотя большинство исследований находится пока в доклинической стадии, их результаты многообещающие. Например, эксперименты, проведенные на мышах, показали, что применение пробиотиков в два раза снижает риск инсульта, улучшает зрение при ретинопатии.

Некоторые исследования проводились и на людях: 6-месячное использование пробиотиков улучшало показатели крови у пациентов с диабетической нефропатией.

Микробиом и патологии щитовидной железы

Доказана связь между здоровьем кишечника и функционированием щитовидной железы (ЩЖ). Довольно часто аутоиммунные патологии ЩЖ сочетаются с болезнями кишечника. Нередко у людей с аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом обнаруживается целиакия. Это можно объяснить снижением барьерной функции кишечного эпителия при целиакии, что позволяет антигенам проникать за пределы кишечника, активировать иммунную систему и запускать аутоиммунные процессы, в том числе и в щитовидной железе.

У людей с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ часто наблюдается дисбиоз. Также нездоровый микробиом обнаруживается при раке щитовидной железы, и для него характерен избыток канцерогенных и воспалительных штаммов бактерий.

Дисбиоз нарушает усвоение йода, железа, меди, витамина D, которые имеют ключевое значение для здоровья щитовидной железы. Йод, железо, медь участвуют в синтезе тиреоидных гормонов, витамин D регулирует работу иммунной системы. У большинства людей с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ прослеживается дефицит этих веществ.

Эксперименты на животных показали, что пробиотики улучшают функцию ЩЖ, нормализуют уровень тиреоидных гормонов. У пациентов с гипотиреозом на фоне приема синбиотика снижается уровень ТТГ, повышается уровень Т3, улучшается самочувствие.

Связь микробиома с СПКЯ, бесплодием

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — полиэндокринный синдром, которому свойственны избыток андрогенов, нарушение овуляции, образования в яичниках фолликулярных кист. У женщин с СПКЯ развивается ожирение, инсулинорезистентность, системное воспаление, бесплодие.

У пациенток с СПКЯ значительно снижено разнообразие кишечного микробиома. В связи с этим предполагается, что дисбиоз кишечника может быть причастен к патогенезу СПКЯ.

Кишечный микробиом влияет на гормональный фон женщины, в частности на уровень эстрогенов. Бактериальный фермент β-глюкуронидаза участвуют в метаболизме эстрогенов и образовании его активных форм. При дисбиозе часть бактерий, участвующих в метаболизме эстрогенов, теряется, что способствует развитию гипоэстрогении. В свою очередь, низкий уровень эстрогенов в крови повышает риск возникновения СПКЯ. Также гипоэстрогения ассоциируется с ожирением, гиперплазией эндометрия, опухолевыми процессами.

Исследование, проведенное на грызунах, показало, что оздоровление кишечного микробиома положительно влияет на репродуктивную функцию при СПКЯ. Крысам с индуцированным синдромом поликистозных яичников давали пробиотики. На фоне этой терапии и нормализации состава микробиома у грызунов улучшилась функция яичников.

Как поддерживать здоровье микробиома

Враг здорового микробиома — западная диета с содержанием большого количества жиров и простых углеводов. Такая диета значительно снижает разнообразие микробного сообщества, а патологические изменения, которые она вызывает, могут длиться дольше, чем жизнь индивида. Дефицит важных для микробиома здоровья бактерий передается следующим поколениям.

Введение в рацион пищевых волокон, которые содержатся в овощах и фруктах, способствует оздоровлению микробиома, улучшает показатели здоровья людей с диабетом, ожирением. Бактерии расщепляют пищевые волокна с образованием КЦЖК, что положительно влияет на выработку гормонов эндокринными клетками кишечника, его барьерную функцию, снижает системный воспалительный ответ, улучшает работу поджелудочной железы, чувствительность клеток к инсулину.

Кроме того, достаточная выработка КЦЖК обеспечивает нормальный уровень глюкозы в крови и снижает аппетит. КЦЖК влияют на синтез глюкозы клетками кишечника, который происходит между приемами пищи и ночью. Полученная глюкоза поступает в воротную вену и связывается с ее рецепторами. От этих рецепторов в мозг поступают соответствующие сигналы, что активирует центр насыщения и снижает выработку глюкозы печенью.

Анча Баранова:

«В первую очередь здоровье микробиома зависит от его разнообразия. От человека к человеку разнообразие микробиома может отличаться в 2–3 раза. Менее разнообразный микробиом гораздо легче выбить из состояния равновесия, он неустойчив к таким факторам, как антибиотики, пищевые токсины. Например, человек с многообразным микробиомом может даже не заметить попадания токсина в организм, а человек с дисбиозом отреагирует на него сильной диареей.

Разнообразие в микробиом вносят компоненты окружающей среды. Сейчас в ней обитает гораздо меньше бактерий, чем раньше: люди зациклены на гигиене, которая губительна для микробов. Можно обогатить свой микробиом, если часто бывать в непривычных для себя эпитопах (ходить в лес, парк, на речку), где живут разные бактерии, в том числе и полезные.

Чтобы поддерживать разнообразие микробов, нужно питаться как можно разнообразнее. Есть такой подход, когда вы определяете, сколько разных компонентов входит в ваш ежедневный, еженедельный рацион и увеличиваете его разнообразие. Здесь речь идет не о новых способах приготовления продуктов, а о новых компонентах, добавляемых в пищу. Разнообразить рацион можно за счет новых овощей, фруктов. При этом овощное разнообразие гораздо безопаснее для организма, чем фруктовое, так как фрукты содержат много сахара.

Положительно влияет на разнообразие микробиома куркумин, который кишечные бактерии с удовольствием лопают и используют в качестве предшественника своих разнообразных молекул, необходимых для микробного биосинтеза. Куркумин также подавляет системное воспаление, которое наблюдается при ожирении. А подавляя системное воспаление, мы улучшаем чувствительность клеток к инсулину и предотвращаем набор веса.

Эффективность куркумина доказана тысячами исследований, которые проводились как на животных, так и на людях. На мой взгляд, самый показательный эксперимент был проведен в 2012 году на грызунах. Мышей разделили на три группы: первая сидела на диете с низким содержанием жиров, вторая лопала жирную пищу, третья питалась жирной едой и большим количеством куркумина.

Для мышей жирная пища — это то же самое, что для нас высокоуглеводные продукты. Именно диета с большим содержание жиров является для мышей диабетогенной. Через 26 недель у мышей из второй группы развился метаболический синдром со всеми его прелестями — отложением жира в печени, нарушением толерантности к глюкозе, ожирением.

У мышей, которые лопали жирную пищу и куркумин, показатели здоровья были такими же, как у грызунов из контрольной группы. У них не изменилась чувствительность к глюкозе и они не потолстели.

На моем ютуб-канале есть видеоролик, в котором подробно рассказывается о пользе куркумина, пребиотиков, омеги-3 при ожирении».

Один из главных виновников дисбиоза — неграмотное применение антибиотиков. Конечно, при бактериальных инфекциях они бывают жизненно необходимы, но часто их используют не по показаниям. Многие люди занимаются самолечением и применяют антибиотики при респираторных инфекциях, которые часто имеют вирусную этиологию, при кашле, пищевых расстройствах, в качестве жаропонижающих препаратов.

Ученые Университета Пенсильвании провели анализ данных 200 тысяч людей, прошедших антибактериальную терапию в течение года до обнаружения у них диабета. Полученную информацию сравнили с данными 800 тысяч людей без диабета. Исследователи пришли к выводу, что прохождение двух и более курсов антибактериальной терапии за год повышает диабетический риск, и это связано с влиянием антибиотиков на состав микробиома.

Анча Баранова:

«Негативное воздействие антибиотиков на состав микробиома нейтрализуется пробиотиками. И если раньше врачи рекомендовали принимать пробиотики после антибактериальной терапии, то сегодня актуальны другие рекомендации: пробиотики нужно применять одновременно с антибиотиками.

Наибольшую эффективность показывают высокодозированные пробиотические препараты, в которых содержится более 5 млрд КОЕ, а 10 млрд КОЕ — еще эффективнее».