Нейросеть, верни молодость!
OpenAI впервые пришла в биомедицину, – и сразу в область, дающую больше всего напрасных надежд и порождающую больше всего споров: компания Сэма Альтмана занялась поиском способов развернуть старение вспять. Для этого разработали «малую языковую модель» GPT-4b micro. В отличие от больших моделей, она узкоспециализирована на конкретной задаче: отыскать белки, способные перепрограммировать стареющие клетки, – перевести назад их «биологические часы» так, чтобы они снова стали молодыми.
Омолодиться – значит забыть?
Пару десятилетий назад профессор Университета Киото Синья Яманака впервые продемонстрировал возможность перепрограммировать клетки, вернуть их обратно в «детство», – в состояние стволовых клеток, в котором пребывают все юные клетки до обретения «профессии», – допустим, нейрона или лимфоцита. Яманака назвал клетки, которым вернули детство, «плюрипотентными», – то есть снова способными выбирать специализацию.
Для возвращения в детство оказалось достаточно подержать состарившиеся клетки в «коктейле Яманаки», состоящем всего из четырех белков. Их позже прозвали в его честь «факторами Яманаки». Молодильный коктейль как бы стирает память клетки. Метод называют «эпигенетическим откатом», – потому что он обращает вспять эпигенетические изменения, происходящие с клеткой по мере старения: метки на молекуле ДНК, которые не меняют «текст» самой ДНК, а являются своего рода примечаниями к этому тексту, записанными организмом в ходе жизни. Эти примечания касаются активности генов, – какие гены включать почаще в той или иной ситуации, а какие не включать. Ведь в зависимости от специализации клетки, задач организма и условий среды одни гены в клетке надо активировать часто, а другие вообще не надо.
Яманака получил за свой коктейль Нобелевку необычайно быстро – уже в 2012 году, а исследования были продолжены.
Какой возраст выберете на этой неделе?
Во множестве лабораторий стали учится перепрограммировать клетки так, чтобы они возвращались «в молодость», а не «в детство», – чтобы, например, нейрон оставался нейроном, не теряя специализации.
Перепрограммирование переводит назад клеточные «биологические часы», определяющие возраст любой клетки, – за счет обращения вспять эпигенетических изменений, происходящих во время старения. У старых клеток эпигенетические метки отличаются от молодых, а многие из них просто теряются при повреждениях – из-за этого клетки и ведут себя по-стариковски, утверждает информационная теория старения, которую теперь проповедует один из известнейших исследователей в этой области Дэвид Синклер.
В самом престижном микробиологическом научном журнале Cell в 2023 году вышла его статья «Потеря эпигенетической информации как причина старения», показывающая в экспериментах на мышах, что старение обратимо путем эпигенетического перепрограммирования, и что управляя эпигенетическими метками, старение можно двигать вперед и назад.
Тем временем Синклер тестирует коктейль Яманаки на ослепших от старости обезьянах и говорит что «если все окажется безопасным для людей, план состоит в том, чтобы немедленно приступить к клиническим испытаниям» (в качестве пробного камня он надеется сделать лекарство от ухудшения зрения и слепоты).
Эх, вот бы можно было менять свой биологический возраст в зависимости от задач и настроения! Конечно, специалисты осторожны в оценках перспектив этого метода. Они напоминают, что старение — это сложный процесс с множеством факторов, и непонятно, насколько омоложение клеток омолодит организм (важную роль в старении организма, играет, например, деградация межклеточного матрикса). До сих в экспериментах на мышах эффекты были умеренными. А главное – до сих пор перепрограммирование клеток проходило малоэффективно, – оно занимает несколько недель, и в итоге лишь менее 1% клеток, обработанных в лаборатории, завершат путь омоложения.
Но результаты улучшаются. В 2021 году стало известно, что Джефф Безос и Юрий Мильнер вложились в компанию Altos Labs, которая будет целенаправленно заниматься репрограммированием клеток, чтобы обратить вспять процесс старения. В совет директоров компании вошли такое именитые ученые как Дженифер Дудна, получившая Нобелевку за крупнейшее пока изобретение XXI века – создание метода редактирования генома CRISPR.
Есть значительные успехи и у других лабораторий, – например, в исследовании 2024 года эпигенетический откат увеличил продолжительность жизни здоровых мышей на целых 109%, и улучшал несколько параметров здоровья.
Вся надежда на нейросети
А сейчас к этим усилиям научного интернационала присоединилась лидирующая в области искусственного интеллекта компания.
Проект стартовал год назад, когда стартап из Сан-Франциско Retro Biosciences, провозгласивший своей первоочередной целью продление здорового периода жизни людей на 10 лет, обратился к OpenAI с предложением о совместной работе. В результате Сэм Альтман лично профинансировал Retro, не пожалел 180 миллионов долларов из собственного кармана.
За что же он заплатил?
В отличие от нейросетей типа AlphaFold, предсказывающих структуру белков, GPT-4b предлагает изменения в последовательностях аминокислот для улучшения функций белков. Разработчики уже рапортуют о первых успехах. Предложения модели были протестированы в лаборатории Retro Biosciences, – и придуманные нейросетью изменения аминокислот привели к значительному улучшению работы факторов Яманаки.
Один из самых авторитетных в мире исследователей старения, профессор Гарвардской медицинской школы Вадим Гладышев, консультирующий Retro, говорит, что улучшение способов создания стволовых клеток – как раз то, что исследователям старения сейчас очень нужно. «Для нас это было бы чрезвычайно полезно. Клетки кожи легко перепрограммировать, но другие клетки — пока нет. Для того, чтобы перепрограммировать другие типы клеток, часто нужен другой набор белков».
Исследователи использовали предложения GPT-4b для изменения двух белков из «коктейля Яманаки», – и коктейль стал более чем в 50 раз эффективнее, — по крайней мере, согласно предварительным измерениям. Результаты еще не опубликованы в научных журналах, поэтому проверить эти заявления пока никто не может, – но исследователи обещают скорую публикацию.
Как клеткам возвращают молодость
Рассказывает Вадим Гладышев, профессор Медицинской школы Гарварда:
Яманака смог вернуть клетки взрослого человека в эмбриональное состояние, то есть омолодил их, – это важнейшее фундаментальное открытие для биологии старения. Когда гены этих четырёх белков встроили в организм взрослых мышей, и включили на некоторое время, клетки в их организмах стали моложе.
В другом исследовании мы смогли омолодить зрительную систему: разрушили мышам оптический нерв, а потом задействовали факторы Яманаки — и произошла регенерация, зрение восстановилось. То есть, как минимум частично организм поддаётся омоложению! Старение нельзя остановить, но можно «освежать» отдельные системы и уменьшать биологический возраст организма. Насколько именно и можно ли сделать это несколько раз, мы пока не знаем…
Когда мы перепрограммируем клетки, нам важно уменьшить возраст, но не изменить функцию. Мы хотим, чтобы нейрон оставался нейроном, а не превращался в фибробласт. Поэтому факторы Яманаки должны присутствовать в клетке не постоянно, а временно — например, в течение суток. Как это сделать? Сначала мы вводим гены этих белков в геном мыши, а потом выстраиваем систему так, что эти гены экспрессируются только в присутствии вещества, которое мы подмешиваем животному в еду. Берём мышь и раз в неделю на один день активируем в её клетках факторы Яманаки. Потом даём неделю отдыха, снова один день экспрессируем и снова даём отдохнуть. И делаем так долго.
То есть мы пытаемся омолодить клетки мыши так, чтобы они не успели утратить свою функцию. Возможно, этот способ подходит не для всех клеток: пока большая часть исследований выполнена на фибробластах. На них воздействуют по разным схемам факторами Яманаки, а потом определяют биологический возраст с помощью эпигенетических часов. Это работа, которая ведётся прямо сейчас.