Мифический «ген шизофрении»: почему психиатрическая генетика оказалась дорогостоящим, но совершенно провальным проектом

30–40 лет назад ученые были убеждены: совсем скоро молекулярные методы позволят им найти гены, отвечающие за все основные психиатрические заболевания. Однако сотни исследовательских проектов не смогли выявить не только «единый ген шизофрении», но даже небольшие группы генов, значительно влияющих на заболевание. Всё, что было обнаружено, — большие группы, в лучшем случае оказывающие незначительное воздействие. То же самое случилось с другими расстройствами, БАР и депрессией. Марина Гранатштейн — о бесславной истории развития психиатрической генетики.

В конце 2000-х в результате несовпадения находок генетиков с их ожиданиями появился специальный термин: «ненайденная наследуемость». Да, мы не нашли высоких цифр, которых ждали, сообщали генетики, но рано или поздно, по мере совершенствования молекулярных методов, обязательно найдем. Этого не произошло. В 2013 году Американская психиатрическая организация признала, что, несмотря на поиски длиной в десятки лет, науке не удалось обнаружить биомаркеров основных психиатрических расстройств — шизофрении, БАР, депрессии и СДВГ.

Похоже, поиски «генов сумасшествия» провалились, но самое главное и удивительное в том, что мир этого фактически не заметил. Каким-то образом мы верим в наследственную природу душевных болезней еще больше, чем сорок лет назад, на заре молекулярной эры. Почему?

В первой части статьи мы обсуждали историю психиатрической генетики в Третьем рейхе и ее связь с евгеникой, семейные исследования и исследования близнецов. А в этой речь пойдет об исследованиях усыновленных, находках молекулярной генетики и главном вопросе: что поддерживает — и усиливает — нашу веру в генетическую обусловленность душевных расстройств перед лицом данных, которые ставят ее под вопрос?

Как попасть в шизофренический спектр

Базу для наших представлений о влиянии генов на характер и психику построили близнецовые исследования. И хотя результаты этих исследований до сих пор используются для подтверждения генетического аргумента, многие ученые еще в 1960-х годах признавали: «точно» с их помощью о наследственности шизофрении, как и других расстройств, сказать ничего нельзя — слишком сильно на них влияют социальные факторы.

В попытках найти волшебный метод, который позволит четко отделить «природу» от «воспитания», «наследственность» от «среды», ученые задумались об усыновленных детях, ведь они, по идее, делят с родителями только гены, а среду — нет. Может быть, если изучить их, то удастся наконец разрешить конфликт?

На первый взгляд кажется, что так и случилось. Проведенное в 1960-х и 1970-х годах Датско-американское исследование шизофрении методом усыновленных стало золотой вехой биологической психиатрии. Пресса, учебники, популярная литература описывали (и до сих пор описывают) эти несколько проектов (выполненные, в отличие от большинства прежних работ, по современным стандартам, с принципом слепоты и контрольными группами) как идеальные, образцовые, «окончательно и неопровержимо» доказавшие примат наследственности над средой.

Но критики — в числе которых один из известнейших генетиков ХХ века Ричард Левонтин — рассказывают о Датско-американском исследовании совсем по-другому. В их изложении эти проекты — слабы и методологически дефектны, полны предвзятых суждений, предрассудков и способны больше рассказать нам о проблемах научной недобросовестности, чем о генетике каких-либо расстройств. Но давайте разберемся во всем по порядку.

Идея метода вот в чем: дети, выросшие в приемных семьях, делят с биологическими родителями только гены; если проанализировать частоту заболеваемости шизофренией у них и у их биологических родственников, можно понять, работает генетический фактор или нет.

Основная часть Датско-американского исследования представляла собой два проекта — одним руководил Сеймур Кэти, другим Дэвид Розенталь. Сами эти ученые были американцами, а Данию выбрали для сбора данных из-за очень большого количества архивов и реестров в этой стране.

Первый проект, под началом Кэти, был построен по схеме «от усыновленных к их биородственникам». Найти «индексов», взрослых, которые выросли в приемных семьях и страдают шизофренией, подобрать «контролей» — людей, которые тоже росли в приемных семьях, но благополучны психически, — а потом сравнить биологическую родню первой и второй группы.

После анализа архивов и реестров Дании ученые получили доступ к кейсам пяти с половиной тысяч людей, росших в приемных семьях. И тут их ожидал первый сюрприз. Исходя из датской статистики заболеваемости, среди этих людей должно было оказаться минимум 37–38 человек с диагнозом шизофрения — но их нашлось лишь 17. Как же так?

Этот феномен, необъяснимый с точки зрения генетической теории, легко объясняется, если задуматься о влиянии среды — но об этом позже, а сейчас давайте вернемся к Кэти и коллегам. Отчаянный дефицит «шизофреников» настиг их и на втором этапе исследования, когда они стали анализировать биологических родственников «индексов» и «контролей». Среди 150 первых и 156 вторых оказалось только два человека с диагнозом шизофрения (по одному в каждой группе).

С такой же проблемой столкнулась и вторая команда, под началом Дэвида Розенталя. Она двигалась в противоположном направлении: ученые искали родителей с диагнозом шизофрения, отдавших детей на усыновление, а затем анализировали здоровье этих выросших детей. Исходя из генетической теории, исследователи ожидали, что среди таких детей будет немало «шизофреников», но человек с этим диагнозом нашелся лишь один.

Как признавали сами исследователи, если бы они опирались на классическое определение шизофрении, им пришлось бы заключить: никакого генетического компонента у болезни нет — нет вообще, в принципе. Исследование просто не было бы доведено до конца. Однако, как мы знаем, оно не только было доведено до конца, но и вошло в анналы психиатрической генетики как самое успешное, методологически совершенное, «окончательно подтвердившее» идею, что наследственность важней среды. Как это стало возможным?

Дело в том, что авторы опирались на разработанное ими самими понятие «шизофренический спектр», в который, помимо «настоящей» шизофрении, входили такие (сформированные опять же самими авторами) категории, как «острая шизофреническая реакция», «пограничная шизофрения», «неадекватная личность», «неопределенная (uncertain) шизофрения», «неопределенная шизофреническая реакция» и «неопределенная пограничная шизофрения». Пока исследователи смотрели на людей с диагнозом «классическая» шизофрения, корреляций с биологическими родственниками не было, но, когда они расширили определение расстройства до предела, связь появилась; выражаясь словами психолога, критика биодетерминизма Алвина Пама, «закинув бо́льшую сеть, они выловили больше рыбы».

«Спектр» был крайне проблематичным концептом; сами исследователи признавали, что «расширили понятие шизофрении так, как этого не делал никто прежде». Как указывают Ричард Левонтин, Леон Камин и Стивен Роуз в книге «Не в наших генах: биология, идеология и человеческая природа», категория «пограничной шизофрении» (решившая дело) в реальной жизни не коррелировала с «классической шизофренией». То есть встречалась она не в семьях, где присутствовали люди с официальным диагнозом хроническая шизофрения, а просто в так называемых неблагополучных — с историей психопатии, алкоголизма, венерических болезней и т. д. Составлена категория была так, что при желании в нее можно было занести почти кого угодно («атипичное мышление… игнорирование нормальной логики… ангедония — отсутствие удовольствия от жизни… невротические симптомы… обсессивные черты… плохо приспособлены к жизни… сильная тревожность… микропсихозы… слабость связей с окружением»).

Кроме того, «спектр» немедленно вызывает ассоциации с Третьим рейхом и евгеникой. Почти все его категории включают отсылки к «неправильной» сексуальности: «гомосексуальная паника», «смесь гомо- и гетеросексуальности». Один из участников угодил в «спектр» с характеристикой: «Извращенец. В будущем вероятен шизофренический эпизод».

Важно понимать, что во время второго этапа исследований (в 1970-х) гомосексуальность в США (стране авторов исследования) была уже демедикализирована, а на первом (в 1960-х) хоть и считалась расстройством, но уж никак не связанным с шизофренией. Объединить самые разные типы людей в одну категорию по принципу неодобряемого, «отклоняющегося» поведения, а потом обозначить их как «больных» и «дефектных от природы» — подход, типичный для евгеники с ее невероятно широкой и разнообразной категорией «дурно рожденных».

Принципиально важно при этом не только то, каким был «спектр», но и то, когда он появился. Кэти и Розенталь утверждали, что придумали его заранее, до начала исследований, но этому нет ни одного доказательства — авторы ни разу не упоминали о нем до сбора данных в Дании в 1960-х годах. Почему это имеет значение? Потому что есть основания полагать: концепт «спектра» был создан уже в процессе работы, когда подсчет «классических» шизофреников привел к нежелательным для ученых результатам. Такая практика относится к сомнительным практикам в науке, называется харкингом (HARKing, от Hypothesizing After the Results Are Known — «выдвижение гипотезы уже после того, как известны результаты») — и ведет к обилию ложноположительных результатов (подтверждение теории, когда она неверна). Ее можно сравнить с ситуацией, когда человек сперва стреляет из лука, а потом рисует мишень вокруг места, куда попала стрела; промазать при таком подходе и правда трудно.

Это было не единственной проблемой. Уже в 1980-х стало известно, что часть интервью участников, которые Кэти и Розенталь брали в 1970-х, на втором этапе обоих проектов, были ненастоящими. Некоторые участники к тому моменту умерли или были недоступны, и психиатры создали «псевдоинтервью» — ответили на вопросы так, как это, с их точки зрения, сделали бы сами исследуемые люди (с которыми психиатры никогда не встречались). Часть реальных интервью при этом добывалась путем того, что в простой жизни мы бы определили как сталкинг: психиатр долго звонит человеку по телефону, убеждая принять участие в исследовании, наконец приходит без спроса к нему домой; человек прогоняет психиатра с крыльца, а тот пишет отзыв о его психическом здоровье на основании трехминутного разговора, который сопровождал это разгоряченное взаимодействие.

Псевдоинтервью, харкинг, гомофобия — всё это не отменяет одной важной находки. Как отмечают Камин, Роуз и Левонтин, каким бы сомнительным ни был «спектр», расстройства из него действительно чаще встречались у биологических родственников людей, отнесенных учеными к «спектру». Как можно объяснить такую связь, если не генами? Ведь семьи эти были разделены, люди не жили вместе!

Левонтин утверждает: эту находку, как и многие другие данные исследования, легко объяснить воздействием среды, а конкретно — феноменом так называемого селективного размещения. Этот же феномен, с точки зрения Левонтина, — причина того, почему даже исследования усыновленных на самом деле не могут полностью разделить «наследственность» и «среду».

Осмысленность исследований усыновленных, объясняет Левонтин, строится на предположении об «отсутствии селективного размещения детей». То есть на предположении, что дети при усыновлении размещаются совершенно случайным образом, что их биологические семьи не учитываются ни органами опеки, ни потенциальными усыновителями и что в итоге уровень благополучия семей, куда дети попадают, никак не коррелирует с уровнем семей, в которых они родились.

Но гипотеза эта, как и «гипотеза равной среды», очевидным образом неверна, что ясно как из исторических данных, так и из информации, полученной самими генетиками во время работы. Усыновления происходят не в вакууме, а в реальном мире, где потенциальных родителей волнует, какими были биородственники ребенка.

На момент рождения детей — будущих участников исследования Дания была страной, где доминировали евгенические взгляды. Немалая часть общества свято верила, что душевные расстройства и склонность к криминалу передаются по наследству; в стране действовали массовые принудительные евгенические стерилизации.

Датские органы опеки, по их собственным данным, старались отдавать «более перспективных» детей в дома «получше» и тщательно изучали бэкграунд сирот, обращая особое внимание на психическое здоровье биородителей. Легко сделать выводы, какой из малышей оказывался более желанным в глазах опеки и усыновителей (и, соответственно, имел шанс на более благополучную, функциональную и ресурсную приемную семью) — младенец с «приличной» историей или ребенок из семьи, отягощенной алкоголизмом, нищетой, душевными расстройствами и проблемами с законом. Подтверждение этой тенденции можно увидеть и в другом исследовании усыновленных, американском проекте Хестона (о котором я здесь подробно не пишу, так как оно традиционно считается более слабым и менее влиятельным, чем датско-американское). Данные Хестона показывают, что младенцев, родившихся у здоровых матерей, усыновляли практически сразу, дети матерей с диагнозом шизофрения в среднем проводили по два года в государственной системе: явный признак того, что они были менее востребованы.

Если гипотеза об «отсутствии селективного размещения» неверна, пишет Левонтин, и в изучаемом обществе есть систематическая корреляция между «уровнем благополучия» биологических и приемных семей — то сам дизайн исследования оказывается бесполезным для анализа наследственности. Вся разница в здоровье выросших детей может объясняться не генами, а социальными феноменами. Дети из «здоровых» биологических семей, попадая в более благополучные приемные, сталкиваются с меньшим количеством травм и вырастают более стабильными и успешными. А дети из «менее здоровых» попадают в менее благополучные — и вырастают людьми с бо́льшим количеством сложностей.

Таким образом, результаты проекта, который, по словам одного из авторов, Дэвида Розенталя, якобы «исключил любые воздействия окружающей среды», могут быть целиком и полностью, от начала и до конца объяснены средой.

Воздействия среды легко объясняют и дефицит людей с диагнозом шизофрения, с которым столкнулись ученые, анализируя приемные семьи (феномен, необъяснимый с точки зрения генов). Приемные родители — особая группа, отличающаяся от биологических родителей тем, что проходит фильтр органов опеки. Не все из них идеально благополучны, но из их группы в Дании были исключены люди, осужденные за тяжелые насильственные преступления, неспособные минимально обеспечить ребенка финансово или имеющие настолько явные проблемы с алкоголем, что их нельзя было спрятать при походе в бюро усыновления; кроме того, эти люди, по идее, должны были «хотеть иметь детей». Возможно, именно этот базовый «входной фильтр» (нижняя планка благополучия плюс желание иметь ребенка) и привел к тому, что дети, выросшие в приемных семьях в Копенгагене, получали тяжелый диагноз в два раза реже, чем это предсказывала статистика.

Мы с вами разобрали три основных вида «непрямых» исследований, которые на протяжении всего XX века доказывали, что шизофрения (как и другие психические расстройства) передается по наследству.

Как утверждают критики, эти исследования были слабы и причины, почему их принимали без внимания к деталям, в том, что они поддерживали парадигму, удобную для общества: источник проблем — у людей «внутри», в генах, а вовсе не в травмирующих социальных факторах. По их мнению, причина феномена «ненайденной наследуемости» — разницы в данных между этими исследованиями и результатами молекулярных проектов — не в том, что молекулярные методы пока недостаточно совершенны, а в том, что прежние данные были банально неверны. Сейчас самое время обсудить молекулярные исследования, но прежде чем перейти к ним, давайте остановимся и проясним, что же означает наследуемость, о которой мы говорим сейчас и которую так активно искали ученые весь ХХ век.

Иллюзия границы между природой и средой

Понятие «наследуемость» пришло из сельского хозяйства: оно используется, чтобы выяснить, какие группы растений и животных будут лучше всего отвечать на искусственный отбор. Определяется оно как «пропорция вариации в популяции, связанная с вариациями генов», с вариантами от 1 (100%, абсолютная наследуемость) до нуля (никакой наследуемости). Разобраться в нем нелегко. Легче всего начать, попытавшись ответить на вопросы, например, такие:

— Чему равна наследуемость наличия у человека двух рук?
— А наличия сережек в ушах в США в 1950-х годах?
— Наличия пяти пальцев на руках?
— Любых заболеваний и личных особенностей в цивилизации, состоящей из клонов?

Ответ номер один: звучит контринтуитивно, но наследуемость наличия двух рук у человека — нулевая. Генетически мы все двуруки по дефолту, вариация количества рук (ноль, одна, три) в популяции связана не с генами, а с несчастными случаями или тератогенными воздействиями на плод, то есть обусловлена только факторами внешней среды. Наличие сережек в ушах: признак, вариация которого была сильно связана с полом (категорией, определяющейся генами) — и который, хоть и имеет отношение к культуре, а не к биологии, формально имеет ненулевую наследуемость. С пятью пальцами дело обстоит сложнее, чем с руками. Большая часть вариации связана с факторами среды (несчастными случаями), но существуют и редкие гены, приводящие к формированию «нестандартного» количества пальцев; наследуемость будет не высокой, но и не нулевой.

И еще один контринтуитивный пример: в цивилизации клонов с одинаковым генетическим кодом все различия между людьми будут связаны только с факторами внешней среды, а не с генами — и наследуемость всех без исключения признаков будет равна нулю. Одним словом, «наследуемый» абсолютно не означает «врожденный», а иногда и подразумевает нечто противоположное «врожденному».

Дальше — больше: наследуемость одного и того же признака может кардинально меняться в зависимости от обстоятельств. Психолог, критик генетического детерминизма Джей Джозеф приводит пример фавизма: болезни, которая связана с генетически обусловленным дефицитом ферментов и запускается при употреблении в пищу бобов вида Vicia faba. Вообразим себе, пишет Джозеф, страну А, где ген фавизма есть у всех, но едят вредные бобы только 5% населения, и страну Б, где едят бобы все, но ген фавизма присутствует только у 5% людей. И в той, и в другой стране фавизмом будут болеть по 5% жителей. При этом в стране А вся вариация признака будет связана с тем, едят люди бобы или нет, то есть с воздействием среды, и наследуемость фавизма (хоть это и генетическое заболевание) будет равна нулю. В стране Б вариация признака будет связана не с внешними факторами (едят бобы все), а с тем, есть ли у людей определенные гены или их нет, а значит, наследуемость фавизма (того же самого, генетически обусловленного) будет равна единице, то есть 100%.

Короче говоря: наследуемость изучает популяцию, а не сам по себе признак или расстройство.

И это не всё: наследуемость, даже если известно, что она высока, дает нам информацию только о вариации признака в популяции, а не о том, что «отвечает» за признак в индивидуальном существе. Предположим, у нас есть две грядки, засеянные генетически разнородными семенами сосны из одного и того же мешка. Одну грядку мы поливаем и удобряем, другую забросили, и на ней копается соседская собака. Высота растения — признак с высокой наследуемостью. Саженцы сосны и на первой, и на второй грядке будут разными по росту, но при этом сосенки на «плохой» грядке будут в целом ниже и слабее тех, что растут на «хорошей». Если выкопать одну сосну, посадить в горшок и показать ученому, не давая информации, на какой грядке она росла, ученый не сможет определить: это генетически крупная сосна с «плохой» грядки или генетически мелкая — с «хорошей». То есть он не сможет объяснить, подействовали на рост конкретного растения среда или гены.

Сложно, не так ли? И неудивительно: это один из тех термином, которые очень часто ошибочно используют в науке. Путаются в нем не только журналисты и авторы популярных книг, но зачастую и сами ученые-генетики. Исследовательница, историк науки Эвелин Фокс Келлер посвятила этому феномену большую часть своей книги «Мираж зазора между природой и средой». Она утверждает: путаница с термином отражает смутность понимания проблемы «природы и среды», «врожденного и воспитанного» в нашей культуре. Уже два века, пишет она, ученые пытаются разделить эти две силы в человеке — но это невозможно, как невозможно понять, что «больше отвечает» за звук игры на барабане: сам барабан или барабанщик, который на нем играет.

Хорошая новость в том, что нам необязательно понимать термин «наследуемость» досконально — важно знать, на какие вопросы он ответить не в состоянии.

Он ничего не говорит нам об индивидуальной личности и о том, откуда взялись ее особенности. Он ничего не говорит нам о вероятности передачи признака: считается, что наследуемость цвета глаз равна примерно 80%, но это не означает, что у вашего ребенка с 80%-ной вероятностью будет ваш цвет глаз. Наследуемость не говорит нам о том, что «важнее» для признака: гены или среда (вспомним пример с грядками: считается, что высота растения — признак с высокой наследуемостью, но несмотря на это, соседская собака могла повлиять на размер растений на «плохой» грядке значительно сильнее, чем гены). Она не говорит о «пропорции признака» в человеке: если наследуемость мужского облысения примерно 80%, это не значит, что лысина Пети или Васи на 80% связана с их генами, а еще на 20% — с тем, что они использовали неправильный шампунь. Похоже, что попытка расщепить признаки в людях на две части и «взвесить их отдельно» в принципе абсурдна. Когда мы смотрим на физические признаки, это становится довольно очевидным, но применительно к психическим болезням эта дефектная логика почему-то часто кажется нормальной. И несмотря на то, что современные исследования не показывают высоких цифр наследуемости, на самом деле любые такие цифры всё равно не смогли бы ответить на вопрос «почему заболел конкретный человек» или «как возникает шизофрения».

Ненайденные гены

Методы молекулярной генетики развивались весь ХХ век, но особенно быстро процесс пошел с конца 1970-х, когда ученый Фредерик Сэнгер предложил свой метод секвенирования генома. В начале 1980-х было определено примерное местоположение гена болезни Гентингтона; воодушевленные генетики верили, что вскоре благодаря новым методам, в частности анализу сцепления, будут обнаружены гены всех основных психиатрических расстройств, в первую очередь — шизофрении и БАР, болезней, которые, согласно массиву предыдущих, непрямых генетических исследований, имели мощнейшую наследственную обусловленность. Но задача была совсем не такой простой, как казалось.

В 1988 году журнал Nature опубликовал исследование, в котором утверждалось, что гены предрасположенности к шизофрении находятся в пятой хромосоме; результаты были широко распиарены, но в итоге подтвердить их не удалось. Эта история стала повторяться снова и снова: ученые делали заявление о «находке генов шизофрении», пресса популяризовала открытие, позже результаты не подтверждались.

Несмотря на регулярные разочарования, в момент запуска проекта «Геном человека» многие ученые еще верили, что совсем скоро будут описаны гены или небольшие группы генов, отвечающих за развитие шизофрении, БАР, депрессии, СДВГ и т. д., но вскоре пришлось скрепя сердце признать: таких генов не существует. В 2005 году Кеннет Кендлер (один из самых известных и часто цитируемых психиатрических генетиков мира) сообщил, что открытий в духе влияния спирохет на мозг ждать уже не стоит.

«Мы искали простых и мощных нейропатологических объяснений психиатрических расстройств — и не нашли их. Мы искали простых, мощных нейрохимических объяснений психиатрических расстройств — и не нашли их. Мы искали больших, мощных генетических объяснений психиатрических расстройств — и не нашли их… для психиатрических расстройств не существует ясных и прямых причинных взаимоотношений… мы не нашли и скорее всего уже не найдем „генов психиатрических расстройств“».

Примерно тогда же ученые-генетики выдвинули концепцию «ненайденной наследуемости». Рано или поздно, утверждали они, гены, объясняющие высокие цифры в прошлых исследованиях, будут обнаружены, просто пока методы недостаточно хороши.

Надежда найти конкретные гены или небольшие группы генов, отвечающих за возникновение психиатрических расстройств, сменилась полигенным подходом: теперь ученые искали довольно большие группы генов, каждый с небольшим эффектом. Но и этот поиск не дал прорывных результатов: находки либо оказывались ложноположительными, отправляясь на «кладбище неподтвержденных результатов», либо объясняли только крошечную пропорцию вариации шизофрении в популяции.

К примеру, в 2014 году журнал Nature опубликовал GWAS (исследование методом полногеномного поиска ассоциаций) десятков тысяч людей с диагнозом шизофрения и здоровых «контролей». Было изучено девять с половиной миллионов однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), 128 из которых статистически значимо чаще встречались у людей с диагнозом шизофрения; эти 128 полиморфизмов отнесли к 108 хромосомальным регионам (локусам). Консорциум психиатрической генетики (PGC) назвал это исследование «вехой» и «наиболее важным» из открытий до 2016 года. Проблема в том, что, как пишет психиатр Джоанна Монкриф в статье «Генетические исследования шизофрении — дорогостоящие воздушные замки», каждый из найденных проектом 108 локусов отвечал за увеличение риска шизофрении в среднем на 0,1%. Максимальная величина наследуемости (вариации в популяции), которую могли объяснить все найденные локусы вместе, составляла меньше 3,5%. И хотя пресса, естественно, написала о результатах: «Доказано: шизофрения имеет генетическую природу», с точки зрения цифр, как пишет клинический психолог Джей Джозеф, логичнее выглядели бы заголовки «Доказано: шизофрения на 97% не имеет генетической природы».

Еще одно исследование, опубликованное в 2017 году в журнале Genome Medicine (и спонсированное фармацевтической компанией Janssen, подразделением Johnson & Johnson), выделило генетические вариации в локусе DOCK8, связанные сразу с пятью известными расстройствами: депрессией, шизофренией, БАР, СДВГ и аутизмом. Звучит впечатляюще, пишет научный журналист с академическим бэкграундом Питер Симонс, но давайте обратим внимание на данные. Найденные в исследовании гены присутствовали у 32 человек из 7849 участников с психиатрическими жалобами, и у 9 из 10799 «контролей» — людей без каких-либо жалоб. Да, разницы оказалось достаточно, чтобы доказать статистически значимую (отличающуюся от случайной) связь. Но факт остается фактом: «психиатрических» генов, которые выделило исследование, не обнаружено было у 99,5% участников, обращавшихся за помощью к психиатру, и при этом они нашлись у 0,08% условно здоровых людей. Симонс приводит и другое исследование, опубликованное в 2021 году в журнале Journal of Affective Disorders. Анализ генетической информации 50 тысяч людей, проведенный Дэвидом Кертисом из UCL Genetics Institute, не нашел генов, которые «влияли бы на душевные заболевания». «Результаты полностью негативные», пишет Кертис, «распределение точно соответствует случайному». Проведенное Кертисом недавнее секвенирование экзома на предмет генов, связанных с шизофренией, тоже дало негативные результаты.

Всё больше исследований указывают на то, что средовые факторы могут значить во много раз больше, чем любые, самые перспективные для изучения группы генов. В 2020 году команда нидерландских ученых во главе с психологом Анне Марсман опубликовала результаты построения предсказательной модели для диагноза шизофрения. Согласно их данным, все биологические и средовые факторы этой модели, взятые вместе, в состоянии были предсказать только 17% вероятности того, окажется у человека диагноз или нет. Социальные обстоятельства «весили» примерно 5%, семейная история — 4%, примерно столько же — факторы риска окружающей среды. Полигенный риск оказался в состоянии предсказать только 0,5% того, окажется ли у человека диагноз шизофрения. О депрессии и биполярном расстройстве гены сообщали еще меньше.

И еще одно исследование, опубликованное в журнале Nature: в 2019 году ученые из двух ирландских институтов обратили внимание, что GWAS часто сообщают о статистически значимой связи групп генов с шизофренией, не конкретизируя при этом, насколько значима эта связь — за какой уровень наследуемости (вариации в популяции) отвечают эти гены. Они решили ответить на вопрос: насколько точно можно предсказать, будет ли у человека диагноз, если знать весь его геном?

В процессе работы они изучили данные 39 GWAS (включавшие информацию о геномах около 60 тысяч людей), обращая внимание на самые часто встречающиеся в них группы генов. Выяснилось, что все эти «популярные» группы в совокупности в состоянии были объяснить только 2,28% вероятности, что у человека окажется диагноз шизофрения.

Самая «мощная» группа генов, TCF4 (ассоциировавшаяся с шизофренией в 29 из 39 GWAS и не ассоциировавшаяся в оставшихся 8), объясняла только 0,6% вариации в популяции; группа генов FMRP (связанная с шизофренией в 23 исследованиях и не связанная в 16) — 0,43%; остальные имели еще меньшую значимость.

Примеры можно приводить долго. И нужно понимать, что группы генов, объясняющие крохотный процент наследуемости, — результат огромных усилий множества людей на протяжении десятков лет и, что немаловажно, финансовых вложений, которые не снились многим другим областям науки. К началу 2010-х было проведено более 1700 молекулярных исследований шизофрении. Воду из «генетического пруда» вычерпывали самыми тонкими и самыми дорогими ситечками в мире; но мощных эффектов и причинно-следственных связей, которые там искали, на месте не оказалось.

Отсутствие серьезных находок в психиатрической генетике особенно бросается в глаза на фоне исследований, изучающих связь состояния психики с социальными факторами. Согласно исследованию, опубликованному в The Lancet в 2015 году, вероятность развития первого психотического эпизода была в 5 раз выше у людей, которые каждый день потребляли гибридную коноплю. Ирландские ученые обнаружили пропорциональную связь множественных травм (сексуальное и физическое насилие, травля, совращение в детстве, крайняя степень пренебрежения со стороны родителей, насилие на работе и дома и т. д.) с развитием психоза (у людей, которые пережили 5 таких травм, риск психоза оказался повышен в 50 раз). Английский исследователь и клинический психолог Джон Рид в книге «Модели безумия: психологические, социальные и биологические подходы к психозу» приводит исследования, убедительно связывающие шизофрению и другие психотические расстройства с проблемами общества: бедностью, стрессом миграции, дискриминацией.

В свете всех этих данных возникают два вопроса, которые, на самом деле, довольно тесно связаны.

Первый: зачем? Мы так привыкли к тому, что молекулярные генетические исследования — авангард науки, что нам не приходит в голову спрашивать, в чем их практический смысл. Но исследование исследованию рознь. Проекты, направленные на разработку генной терапии против болезни Гентингтона дают надежду спасти жизнь сотням тысяч людей и стоят любых потраченных на них денег и усилий. Но единых генов для психиатрических расстройств уже никто не найдет; если в начале 1990-х еще можно было верить, что «шизоген» и «депрессивный ген» прячутся где-то в темном углу ДНК, то теперь это представляется логически невероятным. Зачем год за годом вкладываться в исследования больших групп генов, не имеющих предсказательной силы или, как TCF4 из исследования выше, связанных с шизофренией в одних проектах, а в других — нет? Говорить о генной терапии в такой ситуации — абсурд. Вспомним исследование Janssen: предположим, я узнала, что являюсь обладателем выделенной авторами генетической вариации в локусе DOCK8. Я отношусь к 0,5% людей с психиатрическими жалобами или к 0,08% условно здоровых людей, у которых она тоже есть? Если вариации нет — я «условно здорова» или одна из 99,5% людей без этой вариации, но с психиатрическими жалобами?

И второй вопрос: почему мы продолжаем верить в «генетическую природу» психических заболеваний, несмотря на новые данные? Почему они не в состоянии сменить или хотя бы расшатать привычную парадигму?

«Генетическая очарованность» или интересы фармкомпаний?

Один из механизмов, поддерживающих нашу веру, — влияние медиа. Издания, охотно печатающие новости о находках генетиков, чаще всего забывают сообщить, если эти находки оказываются ложными (или сообщают со значительно меньшей помпой). Так же редко они уточняют, что найденные «волшебные» гены имеют небольшие эффекты. И это логично: «Найдены генетические причины страшной болезни» — горячий кликбейт, а вот «Связь группы генов ХХХ с шизофренией не подтвердилась в повторном исследовании» или «Гены, ассоциированные с шизофренией, объясняют 2,28% вариации в популяции» — совсем нет. Первое интересно массе читателей, второе — только тем, кто зарывается в вопрос.

Вторая причина: само количество генетических исследований. Когда мы видим, что ученые десятилетие за десятилетием ищут гены психиатрических расстройств, мы автоматически предполагаем, что эти гены должны существовать и играть огромную роль — ведь не стало бы столько людей копать в неправильном направлении?

Но правда в том, что количество исследований отражает не то, насколько они близки к абстрактной «истине», а уровень заинтересованности в них со стороны общества, а общество может быть заинтересовано в научных исследованиях не только потому, что они «ведут человечество по пути прогресса», но и по другим причинам.

Как замечает ученый Шелдон Кримски в предисловии к научному сборнику «Генетические объяснения: смысл и бессмыслица», отчасти наша одержимость, очарованность генетикой «всего, чего угодно», объясняется тем, что мы живем в эпоху научной революции, связанной с развитием молекулярной биологии. Это можно сравнить с эффектом, который оказала на общество теория Дарвина, когда ученые из самых разных сфер были очарованы идеями эволюции и «выживания самых приспособленных».

Но есть и более прозаические причины. Генетик Ричард Левонтин пишет: представление, что душевные болезни «закодированы» в генах, — часть парадигмы биодетерминизма: подхода, который объясняет социальные феномены и социальные различия между людьми их биологическими особенностями. К той же идеологии относятся представления, что черные от природы «менее умны», чем белые, а бедные — чем богатые, и патриархальные идеи о «женском мозге», который якобы не приспособлен для научной деятельности или ответственных работ.

Биодетерминизм — идеальный инструмент правой политики, ведь он доказывает, что причины неравенства и корни социального порядка лежат в «универсальных законах природы». Он переводит фокус с несовершенств социума, как бы забирает проблему из общества — перекладывая ее «внутрь» человека, объясняя ее «неправильным мозгом», «неправильными гормонами» или «неправильными генами».

Биодетерминизм прекрасно подходит для «научного» оправдания сокращения расходов на социальную сферу (если бедняки «генетически глупы» и от этого бедны, зачем финансировать школы в неблагополучных районах или увеличивать детские пособия?). Он приходит на помощь, когда нужно оправдать ограничительную, дискриминационную политику. Как пишет психолог Леон Камин в своей знаменитой книге «Наука и политика IQ», когда в начале ХХ века властям США нужен был аргумент, чтобы ограничить иммиграцию из «нежелательных» стран, влиятельный ученый Генри Годдард с помощью IQ-тестов убедительно доказал, что 79% прибывающих в страну итальянцев, 83% евреев и 87% русских — «умственно отсталые».

Ричард Левонтин приводит еще один пример: пока работа клерка в западном обществе считалась мужской привилегией, биологически ориентированная психология активно приводила аргументы, почему женщина «от природы» не годна для такой работы. Но как только офисный труд потерял былой престиж, аргументы развернулись на 180 градусов, и в 1978 году журнал Psychology Today уже писал, что женщины идеально подходят для приема звонков, разбора бумаг и сидения за печатной машинкой, потому что у них от природы «лучше моторика» и «они быстрее принимают решения» (конечно, не «важные» решения — в это же время в США газеты писали, что женщин нельзя назначать на важные должности из-за их «опасных гормонов»). Упаковка идей может меняться, но политический смысл остается прежним: если у вас проблемы — в этом виноваты вы сами, ваши «неправильные» мозги, «неправильные гормоны» или «биохимический баланс»; «мы» образованнее, благополучнее и богаче «вас», «нам» можно больше, чем «вам», — не по социальным причинам, а потому, что нас на это благословили гены, «природа» и «эволюция».

Выгоден биодетерминизм и в психиатрии — причем, возможно, еще больше, чем в иммиграционной или гендерной политике. Как пишет Левонтин, по распространенной логике «биологическая» проблема предполагает «биологические» решения. Раз шизофрения, БАР, СДВГ, депрессия — «проблемы мозга», значит, решать их нужно в основном не социальными интервенциями, не улучшением жизни людей, а медикаментами. Этот подход помогает не только сэкономить (например, на поддержке семей с детьми), но и заработать. Если болезни «прописаны в генах», значит, психоактивные медикаменты надо принимать не месяц и не три, не год, не два и не пять — а всю жизнь.

Генетические объяснения психиатрических расстройств делают из временных клиентов фармкомпаний клиентов пожизненных — с соответствующим (астрономическим) увеличением доходов.

В свете этого исследование Janssen, приведенное выше, начинает выглядеть совсем по-другому. Janssen — подразделение компании Johnson & Johnson, производящей нейролептик риспердал (рисперидон) и психостимулятор «Концерта» (совсем недавно компания выплатила очередные миллионы по иску за недобросовестную рекламу, направленную на сокрытие риска своих лекарств для детей). Результаты исследования, которое спонсировала компания, не помогут предсказать, кто будет страдать от душевного расстройства, а кто нет, не объяснят механизм возникновения расстройств и не помогут их лечить. Но каждый раз, когда люди будут видеть в прессе слово «ген» рядом со словами «депрессия», «БАР», «СДВГ» и «шизофрения», их представления о том, что эти состояния определены от рождения и фиксированы раз и навсегда, будут укрепляться. Психиатрическое генетическое исследование может быть сколь угодно неудачным, его могут даже отозвать — но это не помешает ему долгие годы быть действенной, хоть и не прямой рекламой для фармкомпаний.

Эпилог: Джеймс Уотсон и гены науки

Джеймс Уотсон — знаменитый американский биолог, получивший совместно с Морисом Уилкинсом и Фрэнсисом Криком Нобелевскую премию за открытие структуры ДНК, первый директор проекта «Геном человека» — известен не только своими научными достижениями, но и скандальными высказываниями. За последние десятилетия ученый собрал настоящее бинго, успев оскорбить поистине рекордное количество групп людей: африканцев, афроамериканцев, гомосексуалов, женщин — студенток Оксфорда, просто женщин, людей с высоким индексом массы тела, людей с врожденными заболеваниями, людей с душевными расстройствами, индусов, азиатов, ирландцев и евреев.

«Посмотрите на тесты IQ черных и белых… эта разница генетическая, и это ужасно… как ситуация с шизофрениками»; «я думаю, все эти женщины вокруг (на рабочем месте) развлекают мужчин, но не слишком эффективны»; «Нам пора платить богатым людям, чтобы они заводили детей… если мы не будем стимулировать рождаемость у богатых, уровень IQ (нации) упадет»; «если можно было бы определить у эмбриона ген гомосексуализма и женщина захотела бы по этой причине сделать аборт — а что тут такого?».

На всякий случай надо пояснить, что Уотсон не высказывает некую «неполиткорректную правду»: его слова о расовых и социальных различиях отражают не реальные данные науки, а предрассудки.

Высказывание Уотсона о «генетических неудачниках» стоит того, чтобы процитировать его развернуто:

«Я считаю, что примерно 5% детей уже рождаются с мрачными перспективами на будущую жизнь. Они не смогут сами о себе позаботиться. Позже в жизни они могут стать бездомными… Эволюция предполагает мутации, а значит, обязательно будут появляться генетические неудачники, которые, родись они 20 тысяч лет назад, не прожили бы долго… Это врожденные неудачники… все программы [помощи] не дали ничего особо ценного. Они обсуждают детали, игнорируя главный вопрос: что нам делать с людьми, которые рождаются с генами безумия? Это никто не обсуждает».

Один из «генетических неудачников» — сын самого Уотсона, у которого в подростковом возрасте диагностировали шизофрению. Уотсон сообщал прессе, что если бы он знал заранее, что сын будет страдать от расстройства, то семья выбрала бы аборт: «Знай мы это заранее, он бы не родился». Если вы думаете, что Руфус Уотсон проводит жизнь в непрекращающихся адских мучениях, кататоническом ступоре и «малом сознании», то ошибаетесь. По данным прессы за прошлый год, он жил с родителями и с большим уровнем сочувствия защищал девяностолетнего отца от журналистов, не давая провоцировать Уотсона-старшего на сомнительные высказывания о расе (уже стоившие ему больших проблем), а также — вот такими словами:

«Я понимаю, что высказывания отца заставляют его выглядеть склонным к дискриминации людей фанатиком… но на самом деле это просто выражение его довольно узкой интерпретации генетической судьбы человека».

Джеймс Уотсон признавался, что занялся «Геномом человека» в том числе по личным причинам:

«У моего сына шизофрения. Когда вы понимаете, что ваш сын не нормален, то, конечно, думаете, а вдруг причина в вас, или вы могли сделать что-то по-другому. Но если найти мутацию, родители увидят, что всё дело просто в генетической лотерее, а не в их действиях. Конечно, это знание не сделает их ребенка здоровым, но по крайней мере они не будут страдать, думая, что сделали что-то не так».

Странно думать, что в историю одного из самых дорогих и масштабных проектов в науке оказалось вплетено глубоко личное желание родителя блокировать чувство вины из-за возможных ошибок.

По печальной иронии само поведение Джеймса Уотсона как раз заставляет задуматься о роли социальных факторов в развитии расстройств.

Легко ли вырасти «нормальным», если тебя воспитывает бескомпромиссный гений науки, уверенный, что наделен правом решать, чья жизнь имеет смысл, а чья нет? Если он способен отнести тебя ко второй группе и заявить об этом публично?

Черные, которые «хуже» белых, женщины, роль которых в том, чтобы услаждать взор, гомосексуалы, от которых логично хотеть избавиться заранее, идея платить богатым, чтобы те распространяли «богатые гены»… Похоже, Руфус Уотсон прав в том, что не стоит чересчур строго судить его отца. Предрассудки Уотсона-старшего — не его личные, это джентльменский набор классического евгеника столетней давности, идеи, не раз проявлявшиеся в науке на протяжении ХХ века. Возникает ощущение, что психиатрической генетике, родившейся в тесной связи с евгеникой, каким-то образом удалось пронести свой евгенический «ген» через десятилетия войн, тектонических сдвигов в обществе и научных революций. И это отличный повод еще раз вспомнить: научные результаты не спускаются к нам с неба на скрижалях; исследования и эксперименты проводятся людьми, у которых есть жизненные и политические позиции, «ученые», которые что-то «неопровержимо доказали», могут быть не лишены предвзятости и могут впоследствии оказаться неправыми; а наука не свободна от политики и запросов социума — особенно там, где речь идет о том, что представляет собой человек.


Что еще почитать на эту тему

  • Leon Kamin, The Science and PoliticsofI.Q. Культовая книга, разбирающая проблемы и дефекты исследований, ставших базой генетической теории интеллекта. Именно с нее началось раскрытие одной из самых известных научных фабрикаций ХХ века — «аферы Сирила Барта». Анализируя данные Барта, одного из влиятельнейших психологов, «убедительно доказавшего», что интеллект якобы передается генетически и не связан с условиями жизни, Леон Камин обратил внимание, что данные Барта «слишком хороши, чтобы быть правдой». Началось расследование, которое в итоге пришло к выводу: Барт полностью сфабриковал свое главное исследование, выдумав не только 50 пар разлученных близнецов, но и двух ассистенток.
    Доступна бесплатно в библиотеке Архива интернета
  • Jay Joseph. The Gene Illusion: Genetic Research in Psychiatry and Psychology Under the Microscope, The Missing Gene: Psychiatry, Heredity and the Fruitless Search for Genes.Джей Джозеф — клинический психолог, критик генетического детерминизма. Его книги «Ненайденный ген: Психиатрия, наследственность и бесплодный поиск генов» и «Иллюзия гена: генетические исследования в психиатрии и психологии под микроскопом» разбирают методологические ошибки, дефекты и сомнительные стороны исследований, «убедительно доказавших» генетические корни шизофрении, СДВГ и аутизма, подробно описывают, что не так с классическим близнецовым методом в психиатрии и с методом разлученных близнецов (спойлер: они на самом деле не такие уж и разлученные). Прочитав эти книги, вы, возможно, измените представление не только о мейнстримных догмах психиатрии, но и о науке в целом. Полезно не только для лучшего понимания генетики, психиатрии и научной методологии, но и для прокачки логики — ее придется задействовать постоянно. Питательная пища для критического мышления и отличный инструмент в спорах о биополитике.
  • Leon Kamin, Steven Rose, Richard Lewontin. Not in Our Genes: Biology, Ideology and Human Nature.В своем классическом труде «Не в наших генах: биология, идеология и человеческая природа» знаменитые психолог Леон Камин, нейробиолог Стивен Роуз и генетик Ричард Левонтин разбирают разные грани парадигмы биодетерминизма — патриархальные представления о «женском мозге», идеи генетической разницы в интеллекте между группами и расами, объяснения протестов в 1970-х в США «мозговыми нарушениями» у протестующих и т. д., — демонстрируя нам тесную связь биодетерминизма с капитализмом и правой идеологией. Эта книга сильно разозлила многих сторонников биологической психиатрии в США (и продолжает злить сейчас, несмотря на то, что с момента ее издания прошли десятки лет).
    Доступна бесплатно в библиотеке Архива интернета
  • Sheldon Krimsky, Jeremy Gruber. Genetic Explanations: Sense and Nonsense.Действительно ли гены — единственный механизм эволюции? Почему клетка — не огромная фабрика, а сложно сдирижированный хаос? Как родительская забота влияет на гены? Почему мы так и не нашли генов шизофрении? В сборник под редакцией Шелдона Кримски вошли полтора десятка блестящих статей разных авторок и авторов — биологов, психологов, нейробиологов и философов науки, — затрагивающих самые разные и неожиданные вопросы современной генетики. Книга будет интересна как читателю-неспециалисту, так и научному работнику.