Off-label: как лекарства используют не по назначению и к чему это приводит
Примерно треть всех рецептов на популярные препараты — это применение лекарств для целей, не соответствующих их исходному назначению. Почему это так распространено и насколько в этом случае высок риск побочных эффектов? Разбирается Илья Чикунов.
Label on/off
Все лекарственные препараты при регистрации должны соответствовать определенному набору критериев. Как правило, регулирующие органы требуют доказательств эффективности и безопасности препарата, полученных в ходе клинических испытаний. Применение зарегистрированного препарата регламентируется утвержденной инструкцией, которая включает основную информацию о назначении, перечисляет конкретные состояния, для лечения которых одобрено лекарство, способы применения, предупреждения об известных побочных эффектах и т. д. То есть каждый зарегистрированный препарат снабжен инструкцией, при каких состояниях его может назначать врач. Назначение лекарств при болезнях, не входящих в этот перечень, является распространенным явлением и рассматривается как важный фактор, связанный с предотвратимыми неблагоприятными явлениями, вызванными лекарствами.
«Использование не по назначению» (off-label) означает, что лекарство используется для лечения заболевания или возрастной группы, для которых оно не утверждено, или назначается другим способом либо в иной дозировке, не указанных в утвержденной инструкции.
В России 27 октября 2023 года правительство приняло Постановление № 1799, содержащее новые требования к применению препаратов по показаниям, которые не указаны в инструкции. Оно вступит в силу 1 сентября 2024 года и распространится на зарегистрированные препараты, для которых эффективность и безопасность применения подтверждаются данными исследований, описаниями клинических случаев, или же эффективность и безопасность подтверждены рекомендациями международных профессиональных организаций.
Читайте также
Назначение лекарств не по инструкции чаще всего происходит в педиатрии, психиатрии и онкологии. В онкологии такое использование происходит в основном в тех случаях, когда нет утвержденных клинических показаний и линии лечения или когда препарат продолжают применять, несмотря на прогрессирование рака. Врачи, назначающие такой препарат, часто полагаются на свои знания и результаты недавних клинических испытаний.
Однако, как сообщается, риск возникновения побочных эффектов при использовании лекарств, назначенных офф-лейбл, увеличивается на 44% по сравнению с приемом по назначению, и этот риск выше, когда лекарство применяют без убедительных и подтверждающих его эффективность в данном случае научных доказательств.
Наиболее часто регистрируемые нежелательные явления связаны с желудочно-кишечным трактом, нервной, дыхательной и опорно-двигательной системами. Пациенты могут подвергаться риску без какой-либо существенной пользы. Кроме того, многие страны не субсидируют и не возмещают расходы на использование лекарств не по назначению из-за их неясной эффективности. Так, решение о назначении препарата офф-лейбл во многих случаях не является оптимальным.
Другое явление — немедицинское использование рецептурных препаратов, то есть вообще без назначения препарата врачом. К числу часто употребляемых без назначения лекарств относятся, в частности, обезболивающие, стимуляторы центральной нервной системы и бензодиазепины, а также антибиотики. И это вовсе небезопасно. Например, в 2020 году в США зарегистрировано более 90 тысяч смертей от передозировки лекарств, многие из которых были вызваны рецептурными препаратами, часто в результате совместного употребления их с другими веществами.
В России лишь 50,9% опрошенных приобретали в течение года антибиотики по назначению врача. Даже в случае, когда препараты принимают с теми же целями, что указаны в инструкции, люди могут не соблюдать рекомендованные дозировки, схемы приема, игнорировать противопоказания или смешивать с другими лекарствами.
И третий вариант — сочетание самолечения с применением препаратов не по их прямому назначению. Очевидно, это самый рискованный подход к «заботе» о здоровье. Рассмотрим некоторые примеры того, к чему способны привести такие эксперименты. Несложно догадаться, что применение препаратов без назначения врача чревато серьезными последствиями.
Примеры препаратов, часто используемых без назначения
Наиболее распространенный пример приема лекарств без консультации врача — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). К ним относятся такие известные лекарства, как анальгин, аспирин, ибупрофен, диклофенак, парацетамол и др. Для всех них характерно неблагоприятное действие на ЖКТ и функцию печени. Однако, как выяснилось, больше половины пациентов гастроэнтерологического профиля принимали НПВП без назначения врача, причем четверть из них не знали о побочных эффектах этих обезболивающих, затрагивающих ЖКТ.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) также применяется для профилактики и лечения тромбообразования. Аспирин как возможный метод лечения рака вызывает интерес уже более 50 лет, но соотношение рисков и пользы до сих пор остается предметом споров. Например, сообщалось, что у людей, регулярно употреблявших аспирин, риск развития колоректального рака на 40% ниже, чем у не принимавших этот препарат. Недавний обзор в Nature обобщил достоверные опубликованные данные за и против использования аспирина в качестве средства лечения рака. Действительно, метаанализ 118 исследований смертности среди онкологических больных показал ее снижение примерно на 20% и подтвердил связь с приемом аспирина. Однако среди аргументов против применения аспирина оказался повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения. Учитывая относительную безопасность и благоприятные эффекты аспирина, его применение при раке представляется оправданным. Но это не повод для того, чтобы бесконтрольно принимать лекарство, тем более если присутствуют заболевания ЖКТ.
НПВП популярны как средство от похмелья, хотя такое назначение у них отсутствует. Это повышает риски кровотечений и других нежелательных реакций ЖКТ, а также увеличивает нагрузку на печень.
Метипред (метилпреднизолон), глюкокортикоидное противовоспалительное и иммуносупрессивное средство, находит применение в лечении рака (в составе комбинированной терапии), аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита, и для профилактики отторжения трансплантата. Но это средство оказывает многочисленные системные эффекты, затрагивающие эндокринную, нервную и сердечно-сосудистую системы, ЖКТ, опорно-двигательный аппарат и др.
Излюбленное направление для самостоятельного «переназначения» медицинских препаратов — лечение ОРЗ. Так, местные антисептики — разбавленные растворы йода или перманганата калия — используют для полоскания горла. Йод к тому же наносят в виде йодной сетки или вдыхают его пары во время ингаляций. Никакой пользы эти методы не приносят, а только усиливают раздражение кожи и слизистых оболочек.
Еще более странным выглядит в современном мире замена контрацептивов на не предназначенные для этого изделия — гигиенические тампоны.
Особняком стоят препараты для регулирования массы и формы тела. Выбор таких средств велик, а фантазия и желание людей выглядеть «хорошо» — еще больше. Антигистаминный препарат ципрогептадин в клинических испытаниях показал, что его прием стимулирует аппетит и способствует увеличению веса и/или повышение питательности рациона. К сожалению, несмотря на количество проведенных исследований, лишь немногие из них включали объективные показатели аппетита. Анализ результатов не дает представления о том, как препарат действует в качестве стимулятора аппетита. Ученые предполагают, что механизм действия связан с влиянием на сигнальную систему сытости и голода.
Хотя в исследованиях не наблюдалось серьезных побочных эффектов, в литературе описаны случаи токсического действия антихолинергических препаратов на пациентов. Несмотря на это, ципрогептадин начал использоваться без назначения людьми, стремящимися увеличить массу тела. Конечно же, не всё пошло гладко. Описан случай, когда у мужчины развилась смертельно опасная болезнь после приема апетамина — противоаллергического сиропа, который содержит ципрогептадин, как средства для набора веса. Апетамин активно рекламируют и продают через онлайн-магазины и социальные сети, ориентируясь на людей, стремящихся набрать вес и достичь определенного телосложения.
FDA сообщает о случаях, когда мужчины, принимавшие апетамин для набора массы, испытывали многочисленные побочные эффекты. Нарушения нервной системы включали дезориентацию, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации и судороги. Наблюдалось замедление частоты сердечных сокращений и другие проблемы с сердцем. Повреждения печени включали аутоиммунный гепатит и печеночную недостаточность. FDA подчеркивает, что апетамин может привести к коме или смерти, особенно при одновременном употреблении с алкоголем или седативными средствами. Потребителям следует иметь в виду, что апетамин не одобрен как препарат для набора веса. Кроме того, существуют более безопасные и эффективные способы улучшить телосложение, например подходящая диета и физические нагрузки.
GHRP-2 — мощный стимулятор секреции гормона роста, одобренный в Японии как диагностический препарат, но не для лечения. Его используют бодибилдеры, чтобы набрать мышечную массу. Пептид продается как препарат «образа жизни». Оценка образцов из онлайн-магазинов показала загрязненность многочисленными примесями, в том числе другими допинговыми препаратами. Хотя GHRP-2 обычно хорошо переносится, неизвестные примеси могут вызвать непредсказуемые реакции организма.
Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM) создавались как анаболические препараты для большей производительности, ускоренного набора мышечной массы и восстановления после физических нагрузок. Несмотря на то, что ни одно из многочисленных веществ этого класса не было одобрено как лекарственное средство и все они запрещены ВАДА, некоторые из них применяют спортсмены.
Так, описан случай, когда у мужчины развилось гепатоцеллюлярное поражение печени через неделю после прекращения приема лигандрола. Тот же активный компонент вызвал у другого мужчины тяжелое лекарственное поражение печени — холестатический гепатит с фиброзом. Пациент две недели ежедневно принимал препарат для набора мышечной массы. Немного иронично, что после лечения он потерял 18 кг. Кроме того, препараты SARM увеличивают содержание внутримышечного жира и оказывают утеротрофический эффект.
Можно еще упомянуть мельдоний, также известный как милдронат, применяющийся для лечения болезней сердца. Останавливаться на нем не будем, поскольку использование его как допинга и связанные с этим скандалы успели набить оскомину за последние годы.
Недобросовестные спортсмены добрались даже до ветеринарных препаратов. Например, тимозин-β4 (TB-500), предназначенный для лечения верблюдов и лошадей, несмотря на то что его действие на человека слабо исследовано, используют как инъекционный допинг. У животных препарат снижает воспаление, способствует заживлению ран, восстановлению и наращиванию мышц. Обычными побочными эффектами являются головные боли, тошнота, головокружение, усталость и изменение аппетита. Кроме того, некоторые потребители сообщали о чрезмерном росте волос. Доступные через интернет продукты с TB-500 обычно содержат примеси, влияние которых на человека неизвестно, что создает дополнительные риски. Использование TB-500 запрещено ВАДА.
Наоборот, противодиабетические препараты, например семаглутид (оземпик), используют без назначения врача, чтобы сбросить лишний вес. Такое действие подтверждено клиническими испытаниями как для монотерапии, так и для комбинации с метформином. Шумиха в социальных сетях и СМИ привела к росту спроса на семаглутид.
В Великобритании Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи рекомендовал семаглутид в качестве средства для контроля веса с максимальной продолжительностью лечения два года. При применении семаглутида часто возникают побочные явления со стороны ЖКТ, также сообщалось о панкреатите, диабетической ретинопатии и тяжелых аллергических реакциях.
Злоупотребление диуретиками наблюдается у людей, стремящихся снизить или контролировать вес. Бодибилдеры применяют диуретики для «сушки» — выведения «лишней» воды из организма, чтобы увеличить рельефность мышц, а также вывести остаточные количества допинга. Из-за такого маскирующего действия их употребление профессиональными спортсменами запрещено. Это может вести к постоянной гипокалиемии, хроническому тубулоинтерстициальному нефриту и вторичной подагре с поражением почек, перерастающим в прогрессирование хронической почечной недостаточности.
Статины, предназначенные для снижения уровня холестерина и связанных с этим сердечно-сосудистых рисков, могут применяться для профилактики рака. Статины, по-видимому, оказывают эффекты, не зависящие от их липидоснижающих свойств, включая воздействие на диабет, неврологические заболевания, ишемическую болезнь сердца, воспаление и рак. Ретроспективные исследования распространенных злокачественных опухолей — рака головы и шеи — часто сообщают об улучшении исходов у пациентов, получивших лечение статинами. Предполагается, что липофильные статины одновременно повышают чувствительность к терапии и сохраняют нормальную ткань. Роль статинов в профилактике рака остается спорной, а побочные эффекты весьма обширны.
Иногда компании-производители активно продвигают свои препараты для применения не по назначению. Здесь показательна история габапентина — противоэпилептического лекарства, также применяемого при постгерпетической невралгии. При использовании препарата офф-лейбл его назначали, например, при мигрени, фибромиалгии, психических заболеваниях и зависимости от психоактивных веществ. Однако позже обнаружилось незначительное или полное отсутствие влияния габапентина на клинические исходы при этих состояниях.
В 1990-х годах компания Parke-Davis (принадлежащая Warner-Lambert, позже приобретенная Pfizer) активно продвигала габапентин для широкого спектра заболеваний. На тот момент габапентин был одобрен в США только в качестве препарата второй линии для лечения эпилепсии, когда другие методы не помогали. Компания платила врачам, чтобы те разрешали медицинским представителям присутствовать на приемах пациентов и предлагать им габапентин в качестве средства для лечения. Компания спонсировала поездки врачей на конференции, где ложно рекламировался габапентин. Warner-Lambert также подталкивала врачей к назначению более высоких доз, чем разрешено инструкцией, что увеличивало прибыль, но одновременно повышало риск побочных эффектов.
Исследование 2002 года показало, что в 95% случаев габапентин назначался не по инструкции. Компания манипулировала результатами исследований габапентина, в том числе выборочно анализировала статистику, задерживала публикацию негативных данных и представляла только положительные результаты.
В дизайн исследований преднамеренно вносились предубеждения, например использование высоких доз препарата, что привело к необъективному представлению результатов. На самом деле исследования показали, что габапентин оказался не более эффективен, чем плацебо, при многих применениях, не предусмотренных инструкцией.
В 2004 году материнская компания Pfizer согласилась признать себя виновной в двух уголовных преступлениях и заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать уголовные обвинения и гражданские обязательства в сфере здравоохранения в связи с «незаконным и мошенническим продвижением неодобренного применения» препарата Neurontin (габапентина), принадлежащего ее подразделению Parke-Davis. Однако этот штраф не остановил дальнейшее продвижение препарата. Хотя после разоблачения недобросовестной рекламы количество показаний к применению габапентина не по назначению значительно сократилось, он всё еще входит в топ-10 самых назначаемых препаратов в США.
Габасинк (Gabasync, Prometa), — комбинация габапентина и двух других препаратов (флумазенила и гидроксизина) — продавался для лечения метамфетаминовой зависимости. Утверждалось, что он также эффективен при алкогольной или кокаиновой зависимости. Отдельные компоненты были одобрены FDA, но их использование не рассматривалось для лечения зависимостей. Габасинк продавался компанией Hythiam, Inc. Стоимость лечения доходила до 15 000 долларов с пациента, половина этой суммы доставалась врачу, назначившему препарат, а вторая половина — Hythiam. При этом компания откровенно мухлевала: руководители программы Prometa сообщали, что 98% анализов мочи на наркотики 40 участвовавших человек были отрицательными. Однако при этом не учитывались те, кто бросил программу или не явился на прием. Кроме того, в ходе проверки выяснилось, что у некоторых пациентов случались рецидивы, но до тех пор, пока они не сдавали положительные анализы в течение 60 дней после окончания курса, их засчитывали как успешно прошедших лечение.
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2011 года, финансируемое Hythiam и проведенное в Калифорнийском университете показало, что габасинк не более эффективен, чем плацебо, в снижении потребления или тяги к метамфетамину. В итоге препарат признали абсолютно неэффективным. Однако, в отличие от плацебо, он наносил ощутимый вред здоровью пациентов. Побочные действия габапентина включают развитие гиперчувствительности, риски анафилаксии и ангионевротического отека, эпилептические припадки при отмене препарата, суицидальные мысли и поведение, другие нежелательные реакции, а также внезапная и необъяснимая смерть пациентов с эпилепсией.
Бывает, что реклама применения чего-либо без назначений обусловлена не коммерческим интересом, а искренним заблуждением. Хорошо иллюстрирует это давняя история лауреата двух Нобелевских премий Лайнуса Полинга и аскорбиновой кислоты — витамина C — как «лекарства от всех болезней».
Полинг не только продвигал витамин для применения при обширном списке заболеваний, но и сам активно его принимал. Увы, витамин С не предотвращает простуду и рак и не лечит ни один из этих недугов. Некоторые исследования показали, что употребление витамина С может сократить продолжительность простуды, но не в том случае, если принимать его после начала заболевания. Другие исследования выявили связь между высокими ежедневными дозами и снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, хотя третьи исследования не выявили никакой связи. То же самое относится к катаракте, пневмонии, столбняку, астме и заболеваниям печени. К настоящему времени известны лишь случайные свидетельства положительного и отрицательного влияния витамина С на здоровье. При этом аскорбиновая кислота не так безвредна, как многим кажется, особенно для ЖКТ и зубной эмали.
Гипогликемическое средство метформин — наиболее часто используемый препарат для лечения сахарного диабета II типа во всём мире. Его применение не по прямому назначению зафиксировано во вспомогательной терапии различных видов рака, возрастных и воспалительных заболеваний, гиперинфарктных состояний и инфекционных процессов, включая COVID-19. Кроме того, сообщалось о пользе метформина для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов. Препарат в целом хорошо переносится, но для расширения области его применения необходимы дополнительные исследования.
Антигипертензивное, диуретическое средство спиронолактон обладает такими побочными эффектами, как гинекомастия и неспособность достижения или поддержания эрекции, так как препарат относится к стероидному классу химических соединений и является специфическим фармакологическим антагонистом альдостерона, конкурирующим с последним за связывание с рецепторами. Эта особенность позволила использовать спиронолактон не по назначению в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии у трансгендерных женщин, обычно в дополнение к эстрогену, особенно в США, где недоступен ципротерона ацетат.
Эффективность препарата в сочетании с почти физиологическими дозами женских гонадальных стероидов подтверждена клиническими испытаниями, а клиническая реакция у большинства испытуемых включала уменьшение количества волос по мужскому типу, развитие груди, феминизацию и отсутствие эрекции. При этом наблюдалось значительное снижение систолического артериального давления (на 7 мм рт. ст.), что не удивительно для антигипертензивного препарата. Другое, слегка неожиданное, офф-лейбл-применение спиронолактона — лечение акне и других андроген-опосредованных состояний, включая гнойный гидраденит, выпадение волос по женскому типу и чрезмерное оволосение у женщин.
В настоящее время нет единого мнения или рекомендаций по дозированию препарата на массу тела для перечисленных состояний, поэтому существует очевидный риск нежелательных реакций. Побочные эффекты, о которых сообщалось часто, включали гипотензию, диурез, нарушения менструального цикла, тошноту, диарею, болезненность груди, усталость и легкое головокружение. Имеются сообщения о повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений при использовании спиронолактона, и он возрастает при приеме больших доз. Известны единичные случаи гепатита и пигментации лица. Поскольку спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, он вызывает предрасположенность к гиперкалиемии и гипотонии.
Список лекарств, которые принимают не по назначению, не ограничивается перечисленными препаратами. С более полным перечнем можно ознакомиться в обзоре, подготовленном американскими медиками.
Как видно, использование лекарств не по назначению — распространенное явление, составляющее до трети всех рецептов на популярные лекарства.
Использование препаратов без участия врача изучено менее подробно, но вызывает те же опасения, что и применение офф-лейбл. Использование лекарств не по назначению является законным при условии, что оно основано на достоверных медицинских данных, а его безопасность аналогична безопасности использования по инструкции. Однако большинство случаев назначения лекарственных средств офф-лейбл не основано на убедительных доказательствах, что представляет серьезный риск для пациентов.
Расширение использования лекарств не по назначению отвечает интересам производителей и ведет к злоупотреблениям с их стороны. Реклама приема лекарств офф-лейбл наносит ущерб как пациентам, так и конкурирующим компаниям, а также негативно влияет на достоверность публикуемых результатов медицинских исследований. Более того, научно необоснованное продвижение офф-лейбл-назначений наносит прямой вред врачам и исследователям: они могут привлекаться к юридической ответственности за участие в такой деятельности, а их академическая репутация будет уничтожена.