Гены-сироты: что это такое, откуда они берутся и как влияют на адаптацию организма
Со школы мы знаем, что в ДНК не возникает ничего нового — только передается, мутирует и изменяется старое. Но оказалось, что это не совсем так. Ученые обнаружили, что некоторые новые гены не имеют предков (или их невозможно установить): они возникают из некодирующих участков ДНК и имеют огромный потенциал для адаптации организмов. Что известно науке о генах-сиротах, рассказывает журнал Quanta.
Возникновение новых генов всегда было одной из главных загадок в эволюционной биологии.
На протяжении полувека большинство биологов разделяли мнение генетика Сусуму Оно, которое он изложил в книге 1970 года Evolution by Gene Duplication (в русском переводе — «Генетические механизмы прогрессивной эволюции», 1973. — Прим. ред.):
«В строгом смысле в эволюции ничто не создается de novo. Каждый новый ген возникает из уже существующего».
Это казалось разумным, так как гены, появившиеся de novo, могли возникнуть только вследствие эволюции некодирующей ДНК (также известной как мусорная ДНК), а такой сценарий трудно было представить. Жизнеспособность клеток, как правило, зависит от бесперебойной работы генных сетей — групп координированно функционирующих генов, которые взаимодействуют друг с другом в течение миллионов лет. Генам, возникшим из других генов, проще интегрироваться в эти сети.
«Теория гласит, что случайные последовательности генов приносят больше вреда, чем пользы», — говорит генетик Ифе МакЛайсат из Тринити-колледжа в Дублине.
Но за последние 15 лет о генах de novo стало известно значительно больше, и теперь ученые спорят уже не о их существовании, а о их роли в эволюции и адаптации. Благодаря последним экспериментам, проведенным МакЛайсат и другими учеными, удалось установить, что как минимум половина молодых генов возникли «с нуля».
Как возникают гены-сироты
Большинство генов любого биологического вида также встречаются как минимум у одного другого вида. Последовательности у них могут немного отличаться, но они всё же достаточно схожи, чтобы можно было распознать их родство. В результате случайных мутаций цепочки ДНК со временем расходятся по своему строению, но гомологичные гены (произошедшие от одного участка. — Прим. ред.) по-прежнему можно классифицировать по семействам благодаря их сходству. Например, гены молекул гемоглобина у людей и прочих млекопитающих принадлежат к одному семейству.
Сусуму Оно предложил теорию, согласно которой гены с новыми функциями возникают путем дивергенции (от лат. divergium — расхождение, растекание. — Прим. ред.). Он показал, что дупликация генов с последующей мутацией, в результате которой происходит дивергенция двух гомологичных генов, приводит к образованию новых генов.
Однако, исследовав геномы полностью, ученые заметили, что некоторые гены в них не принадлежали ни к одному семейству. Эти так называемые гены-сироты встречались только в определенных генетических линиях, а установить их предков оказалось невозможно. Ученые задались вопросом: как возникли эти гены?
Сначала предполагалось, что всё произошло так, как описал Оно: последовательности ген-сирот эволюционировали так быстро (или так медленно), что потеряли всякое сходство с представителями своего семейства. Рассматривались и другие версии, но, по словам МакЛайсат, они были менее убедительными.
Тем временем ученые продолжали обнаруживать гены-сироты, которые, вероятнее всего, образовались de novo. Например, в 2006 и 2007 годах генетик Дэвид Беган из Калифорнийского университета в Дейвисе обнаружил у дрозофил (плодовых мух) гены, образовавшиеся из некодирующей ДНК.
Последние десять лет в научных кругах велись оживленные споры о том, какой из путей возникновения новых генов более распространенный: образование de novo или дивергенция до неузнаваемости. Но определить, как возникли гены-сироты всё еще не удавалось.
Расположение генов — ключевой фактор
Чтобы ответить на этот вопрос, МакЛайсат, ее бывший коллега Николаос Вакирлис (который сейчас работает в Биомедицинском исследовательском центре им. Александра Флеминга в Греции) и Энн-Руксандра Карвунис из Питтсбургского университета задались целью подсчитать у дрозофил, дрожжей и людей долю генов-сирот, которые возникли в результате дивергенции последовательностей ДНК.
Для выполнения этой задачи исследователи использовали новый подход, который описали в статье, опубликованной в журнале eLife. Обычно ученые выявляют гомологичные гены, сравнивая последовательность нуклеотидов, из которых они состоят. Но МакЛайсат и ее команда сосредоточились на расположении генов относительно друг друга (синтении).
Объясняя свой метод, МакЛайсат приводит следующую аналогию: предположим, вы берете упорядоченную колоду карт, слегка тасуете ее и снимаете пять карт. Первые две оказываются девяткой и десяткой треф, а четвертая и пятая — королевой и королем треф. С большой долей уверенности можно предположить, что третья карта — это валет треф, так как вероятность того, что вся последовательность карт сохранилась при тасовании выше, чем того, что поменялась только средняя карта.
В ходе эволюции порядок генов в хромосомах тоже, как правило, сохраняется. Участки хромосом могут меняться местами, но порядок генов в пределах этих участков остается преимущественно неизменным. Исходя из этого, исследователи предположили, что если гены, расположенные рядом друг с другом у одного вида, расположены рядом и у другого вида, то ген, находящийся между ними, будет одинаковым у обоих видов.
Используя этот метод, ученым удалось установить, что максимум треть генов-сирот у дрозофил, дрожжей и людей появилась в результате дивергенции. «Что касается остальных генов-сирот, то возникновение de novo кажется наиболее вероятным вариантом», — говорит МакЛайсат.
Степень расхождения
Доктор биофизики Каролин Вайсман и ее коллеги из Гарварда Эндрю Мюррей и Шон Эдди использовали несколько иной подход к проблеме, который описали в препринте, опубликованном на сайте biorxiv.org.
«Мы поставили вопрос: почему тот или иной гомологичный ген не удается обнаружить вне определенного организма или группы организмов? Потому ли это, что его там нет, или потому, что мы просто не можем идентифицировать его как гомолога?» — говорит Вайсман.
Читайте также
Генетический привод: технология, которую боится ее создатель
Чтобы ответить на этот вопрос, Вайсман изучила родственные виды дрожжей и дрозофил и рассчитала частоту мутаций в пределах их семейств. Это позволило определить статистическую вероятность того, что гомолог гена одного вида можно будет идентифицировать у родственного ему вида.
Вайсман подсчитала, что от 55 до 73% — то есть большинство — генов-сирот у дрожжей возникли в результате дивергенции; это число больше, чем то, которое получила МакЛайсат. Тем не менее Вайсман считает успехом, что, несмотря на совершенно разные подходы, они с МакЛайсат пришли к одному выводу, что «существенное количество генов-сирот с высокой долей вероятности возникли вследствие дивергенции».
Генетик из Рокфеллеровского университета Ли Чжао, которая не участвовала в исследованиях, проведенных Вайсман и МакЛайсат, соглашается, что оба исследования, по сути, приходят к одним и тем же выводам о происхождении генов-сирот, несмотря на то, что в одном из них акцент делается на многочисленности генов, возникших de novo, а в другом — на многочисленности генов, возникших в результате дивергенции. «В одной статье говорится, что стакан наполовину полон, а в другой — что он наполовину пуст», — говорит Чжао.
Чжао считает, что при исследовании генов de novo стоит обратить внимание на очень молодые гены. По ее словам, если ген de novo возник недавно, скорее всего, можно обнаружить соответствующую некодирующую последовательность ДНК у другого вида, из которой он развился. Если удастся это сделать, это будет доказательством, что ген-сирота возник «с нуля».
Появление новых функций
В 2019 году генетик из Чикагского университета Маньюань Лонг, который изучает новые гены с начала 1990-х годов, возглавил исследование молодых генов de novo посевного риса.
Лонгу и его коллегам удалось идентифицировать около 175 генов, которые образовались de novo за последние 3,4 миллиона лет.
Определить, что эти гены появились de novo, помог тот факт, что соответствующие некодирующие последовательности ДНК можно было распознать у родственных видов. Эти гены были биологически активными, и всё указывало на то, что они сформировались в ходе естественного отбора.
Исследование Лонга подтвердило, что гены de novo довольно многочисленны и функциональны.
Но оно не ответило на вопрос, как именно некодирующая последовательность ДНК становится функциональным геном.
В статье, опубликованной в 2012 году в журнале Nature, Карвунис и ее коллеги предположили, что зарождающиеся гены сначала преобразуются в РНК и белки, не выполняющие никаких функций; при благоприятных условиях эти протогены предоставляют определенные преимущества и поэтому начинают эволюционировать.
Карвунис, Вакирлис, МакЛайсат и их коллеги проверили эту гипотезу экспериментальным путем и описали полученные результаты в статье, опубликованной в Nature Communications в феврале. Первым делом они идентифицировали последовательности ДНК дрожжей, которые подпадали под определение «протогенов» (то есть были молодыми и активно транскрибировались, но не участвовали в создании белков).
Затем они проверили, что произойдет с дрожжами, если удалить или сверхэкспрессировать (экспрессия генов — это процесс, в результате которого по ДНК-инструкции производится белок; сверхэкспрессия — это процесс, который приводит к обильной выработке целевого белка. — Прим. ред.) эти последовательности. Оказалось, что удаление последовательностей протогенов не приносит никакого вреда. Этот результат был ожидаемым, так как они не являются жизненно необходимыми.
Но, к удивлению исследователей, когда около 10% последовательностей протогенов были сверхэкспрессированы, дрожжи стали расти быстрее. Более того, во многих случаях это оказывало более благотворное влияние на живой организм, чем сверхэкспрессия обычных функциональных генов (очевидно, эволюция уже определила оптимальный уровень экспрессии для них, который опасно превышать).
«Мы не ожидали, что эти относительно случайные последовательности будут способствовать повышению жизнеспособности организмов», — признается МакЛайсат.
По словам Вакирлиса, эти результаты свидетельствуют о том, что протогены обладают высоким адаптивным потенциалом.
Исследователи также обнаружили, что полезные последовательности протогенов имеют одно общее свойство: созданные по их «инструкциям» белки, как правило, имеют такую структуру, благодаря которой они могут эффективнее закрепляться в мембране клетки или органеллы. Сейчас исследователи изучают, какую пользу клетке может принести такое расположение белка.
Несмотря на то, что ученым удалось продемонстрировать адаптивный потенциал молодых генов de novo, вклад этих генов в адаптацию может «навсегда остаться загадкой», считает МакЛайсат.
С каждой последующей мутацией образовавшихся «с нуля» генов становится всё труднее идентифицировать некодирующие последовательности, из которых они возникли. Должен существовать определенный момент, после которого невозможно будет доказать, что ген возник de novo. Следовательно, определение настоящего числа генов de novo и их вклада в процесс адаптации сложных организмов может оказаться невыполнимой задачей.
Тем не менее Лонг утверждает, что гены-сироты стоит исследовать в любом случае, независимо от того, как они возникли. С ним согласна и Вайсман, которая подчеркивает, что особенный интерес представляют те гены, дивергенция которых ускорилась недавно, так как они могут помочь нам больше узнать о возникновении новых биологических функций.
«Сегодня нам известно, что гены-сироты могут возникать разными способами, — говорит Беган. — Но мы до сих пор не понимаем, почему иногда больше образуется генов „с нуля“, а иногда в результате дупликации и дивергенции».
Вакирлис согласен, что открытыми остаются еще много вопросов. «В этой области еще ничего не известно наверняка, за исключением того, что гены de novo действительно существуют и довольно широко распространены. С каждым годом мы узнаем что-то новое», — говорит он.