Микробы на страже психики. Могут ли психобиотики защитить от депрессии

Регуляторы оси кишечник—мозг

ВОЗ бьет тревогу: практически каждый восьмой человек в мире страдает психическим расстройством. По распространенности лидирующую позицию среди психических заболеваний занимают депрессивные и тревожные расстройства. Также наблюдается тенденция к увеличению пациентов с шизофренией. Одно из перспективных средств лечения этих и других психических заболеваний — психобиотики, то есть пробиотические штаммы узконаправленного действия, которые за счет модуляции микробиоты нормализуют работу ЦНС. Далеко не каждый пробиотик относится к психобиотикам. Разные виды кишечных бактерий обладают разными лечебными и профилактическими свойствами. Эффективность тех или иных микроорганизмов в отношении ментальных расстройств оценивается в клинических исследованиях.

Способность психобиотиков улучшать психическое здоровье обусловлена существованием оси кишечник—мозг — двунаправленной связи между кишечным микробиомом и ЦНС. Ключевая роль симбиотической микробиоты в работе головного мозга доказана в экспериментах на гнотобиотических (безмикробных) мышах. У этих грызунов наблюдался низкий уровень мозгового нейротрофического фактора, который стимулирует и поддерживает развитие нейронов, недостаточная плотность нервной сети, дофаминовая и серотониновая недостаточность.

Это приводило к нарушению памяти, аномалиям поведения и избыточным реакциям на стрессоры.

Психобиотики влияют на ось кишечник—мозг с помощью нескольких механизмов:

• Стимулируют синтез кишечной микробиотой короткоцепочечных жирных кислот (ацетата, пропионата, бутирата) и гормонов, способных проникать через кишечный барьер в системный кровоток и далее через ГЭБ — в головной мозг. В ЦНС эти вещества влияют на синтез нейротрансмиттеров, которые регулируют эмоции и поведение. В частности, бутират увеличивает выработку серотонина, обладающего антидепрессивным действием.
• Повышают синтез нейротрансмиттеров в кишечнике. Нейротрансмиттеры синтезируются не только в ЦНС, их вырабатывают многие кишечные бактерии. Например, кишечные палочки умеют вырабатывать дофамин, лактобактерии — гамма-аминомасляную кислоту и серотонин.
• Воздействуют на блуждающий нерв, который соединяет энтеральную нервную систему кишечника с ЦНС. Интересно, что кишечник гораздо больше влияет на работу головного мозга, чем головной мозг на работу кишечника: более 90% импульсов, проходящих по блуждающему нерву, генерируют нервные клетки ЖКТ и только 10% поступает из ЦНС в кишечник.
• Поддерживают целостность кишечного барьера, который не дает проникать в кровь токсинам кишечных патогенов. Некоторые из этих токсинов способны из системного кровотока через ГЭБ пробираться в ЦНС и способствовать возникновению опасных заболеваний. Например, в головной мозг может проникать белок Керли, продуцируемый в ЖКТ кишечной палочкой и сальмонеллой. Это вещество похоже на бета-амилоид и способно совместно с ним создавать сенильные бляшки в головном мозге, которые служат причиной альцгеймеровской деменции.

Впервые термин «психобиотики» появился в научной литературе в 2013 году, однако влияние пробиотиков на психику изучалось и раньше. Доклинические исследования на животных позволили предположить, что определенные пробиотические штаммы обладают антидепрессивной и антистрессовой активностью. Наглядный пример — эксперименты над грызунами с индуцированным инфарктом миокарда, проведенные в 2009–2012 гг. командой ученых из Монреальского университета. Сердечный приступ приводил к выработке провоспалительных цитокинов, гибели клеток в лимбической системе мозга, развитию депрессивной симптоматики, и эти изменения коррелировали с повышением проницаемости кишечного барьера. Введение определенных штаммов лакто- и бифидобактерий в организм крыс до начала инфаркта миокарда защищало их от синдрома «дырявого кишечника», что снижало тяжесть запрограммированной клеточной гибели в лимбической системе и интенсивность депрессии.

Психобиотики были апробированы не только в экспериментах на животных, но и в испытаниях на людях.

В клинических исследованиях доказан их профилактический и лечебный потенциал в отношении депрессии, РАС, СДВГ, шизофрении. Некоторые ученые рассматривают психобиотики как полноценную альтернативу классическим психотропным препаратам. Не исключено, что в ближайшем будущем они займут приоритетное место в лечении целого ряда психических заболеваний и состояний.

Защита от стресса

В основе многих психических расстройств лежит патологическая реакция на стресс. Популярная тема современных психиатрических исследований — поиск пробиотических штаммов, повышающих стрессоустойчивость. На российском фармрынке есть БАДы с бактерией Lactobacillus plantarum DR7 — запатентованным психобиотиком, обладающим антистрессовым эффектом.

Lactobacillus plantarum DR7 была апробирована в клиническом испытании с участием пациентов, находящихся в стрессовых ситуациях. Первая группа принимала ежедневно психобиотик, вторая — плацебо. На старте исследования, а также через два и три месяца после начала лечения испытуемые проходили психологическое тестирование с помощью шкалы стресса DASS-42. В группе психобиотиков уровень стресса, тревожности и депрессии был гораздо ниже, чем в группе плацебо. Были выявлены и другие положительные эффекты:

• Снижение уровня кортизола — гормона стресса.
• Снижение выработки провоспалительных цитокинов и увеличение синтеза ИЛ-10, защищающего организм от воспаления.
• Улучшение когнитивных функций, в том числе внимания и памяти.
• Увеличение уровня триптофангидроксилазы-2, которая способствует выработке серотонина.

Примечательно, что это исследование проводилось в Малайзии в 2017 году, когда ее население столкнулось с сильным наводнением. Малазийцы находились в состоянии хронического стресса, что требовало срочного поиска средств для его устранения. Ученые, проводившие исследование, изучали влияние стрессовой ситуации как на психику, так и на соматику. Оказалось, что ухудшение психического состояния коррелировало с выраженностью симптомов со стороны ЖКТ: у многих испытуемых наблюдались тошнота, боли в животе, нарушение пищеварения.

Применение Lactobacillus plantarum DR7 значительно уменьшило эти проявления.

Еще один пробиотический штамм-антидепрессант — L. casei Shirota, который часто входит в состав БАДов и ферментированных продуктов. В плацебо-контролируемом исследовании студенты были разделены на две группы: первая на протяжении двух месяцев до экзамена употребляла ферментированное молоко с L. casei Shirota, вторая — обычное молоко. Повышение уровня кортизола в слюне за день до экзамена, вызванное избыточной тревожностью, наблюдалось только в группе плацебо. Кроме того, частота и выраженность физических симптомов, связанных со стрессом, были значительно ниже в группе пробиотиков.

Эффективные антидепрессанты

Психобиотики — многообещающий вариант лечения депрессии. Метаанализ 51 исследования с участием 3353 пациентов с разными психическими расстройствами показал, что наибольшую эффективность пробиотики демонстрируют именно в отношении депрессивных симптомов. Психобиотики могут дополнять традиционные методы терапии депрессии либо служить альтернативой им.

Мощный антидепрессант — штамм Bifidobacterium breve CCFM1025. Эта бактерия способна нивелировать симптомы даже большого депрессивного расстройства, с трудом поддающегося лечению. При колонизации микробом кишечника в ЖКТ нормализуется метаболизм триптофана, который превращается во множество важных молекул, влияющих на психику и соматику. В частности, из триптофана синтезируется серотонин, недостаток которого наблюдается при депрессии.

Польские ученые изучили влияние пробиотика Lactobacillus Plantarum 299v на течение депрессивного расстройства. 79 пациентов с депрессией были разделены на две группы: первая принимала СИОЗС и психобиотик, вторая СИОЗС и плацебо. Через 8 недель у участников первой группы наблюдалось улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо, что было связано со снижением уровня кинуренина в организме. Избыток этого вещества провоцирует серотониновую недостаточность и часто наблюдается у пациентов с депрессией, тревожным расстройством, болезнью Альцгеймера, мигренью.

L. plantarum 299v — очень «популярная» бактерия, которая входит в состав многих пробиотических препаратов. Она тестируется в экспериментах на животных и клинических исследованиях уже более 30 лет. Одно из наиболее ценных свойств этого микроба — способность устранять железодефицитные состояния. Прием пероральных добавок железа далеко не всегда эффективен, так усваивается только часть принимаемого микроэлемента. Lactobacillus plantarum 299v значительно увеличивает всасывание железа в кишечнике при приеме пищи, что нивелирует железодефицитные состояния, улучшает настроение и физическую работоспособность.

Дополнительным методом лечения депрессии может стать применение пробиотика Clostridium butyricum MIYAIRI 588. При его сочетании с антидепрессантами смягчаются симптомы депрессивного расстройства, резистентного к медикаментам. Предполагается, что положительный эффект связан с синтезом короткоцепочечных жирных кислот, обладающих нейропротекторными и противовоспалительными свойствами. Это штамм также используется для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и устранения воспаления кишечника, вызванного антибиотиками.

Интересные свойства психобиотиков обнаружили в недавнем исследовании американские ученые: их прием при депрессии уменьшает реакцию на негативные эмоциональные стимулы и увеличивает на положительные. Традиционные антидепрессанты способны вызывать только второй эффект.

Профилактика и лечение СДВГ и РАС

РАС и СДВГ — распространенные расстройства развития нервной системы, возникающие в детстве. В патогенезе этих болезней замешаны неблагоприятные факторы окружающей среды, в том числе химические вещества, разрушающие эндокринную систему (EDC). К последним относятся техногенные химвещества (пестициды, пластификаторы), некоторые природные молекулы (например, фитоэстрогены), ряд лекарственных средств, включая антибиотики. Существует версия, что EDC вызывают дисбиоз, изменяют работу оси кишечник—мозг и тем самым провоцируют неврологические нарушения.

Еще в конце прошлого века ученые заметили, что многие пациенты с РАС имеют в анамнезе избыточное употребление антибиотиков, убивающих полезную микрофлору. Гибель «хороших» микробов приводит к колонизации кишечника патогенами, которые выделяют нейротоксичные вещества, способствующие развитию аутистической симптоматики. В ЖКТ детей с РАС обитает в 10 раз больше клостридий по сравнению со здоровыми детьми. Эта бактерия выделяет сильные яды, опасные для ЦНС. Кроме того, взаимосвязь между нездоровьем кишечника и РАС доказывает тот факт, что у трети аутистов обнаруживаются желудочно-кишечные заболевания, в основе которых лежит дисбиоз.

У детей с СДВГ также выявляются нарушения состава кишечного микробиома.

В педиатрической клинической практике часто применяется пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Он используется в качестве «стартовой» терапии вирусных гастроэнтеритов, для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи, а также демонстрирует профилактические и лечебные свойства в отношении аутизма и СДВГ.

В рандомизированном исследовании 75 новорожденных разделили на две группы: первая до полугодовалого возраста получала LGG, вторая — плацебо. Микробиоту кишечника детей регулярно оценивали до 2-летнего возраста и в 13 лет. К окончанию исследования у 17,1% детей из группы плацебо был диагностирован СДВГ/аутизм. В группе пробиотиков эти диагнозы отсутствовали.

Прием LGG в первые полгода жизни значительно снижает риск развития СДВГ и аутизма впоследствии.

У детей и подростков с СДВГ, получающих добавки с LGG, улучшается качество жизни, показатели психического и физического здоровья. Нивелировать симптомы заболевания также способен пробиотик Bifidobacterium bifidum (Bf-688).

В 12-недельном исследовании оценивалось влияние пробиотического штамма Lactobacillus plantarum WCSF1 на здоровье аутистов 4–16 лет. Его применение уменьшило количество патогенов и увеличило уровень полезных микробов в кишечнике, что положительно отразилось на поведенческих реакциях.

Помощь пациентам с шизофренией

Шизофрения — тяжелое психическое заболевание, к типичным проявлениям которого относятся бред, галлюцинации, отсутствие мотивации, стремление к социальной изоляции. Распространенность шизофрении постоянно растет, сегодня она оценивается в 1%. Традиционно шизофрению лечат нейролептиками, однако эти препараты помогают только половине пациентов и имеют побочные эффекты. Ученые ищут более безопасные средства от шизофрении.

Существует множество теорий возникновения шизофрении. Одна из них — дисбиоз, вызывающий системное воспаление, которое затрагивает и головной мозг. У шизофреников в крови наблюдается избыток антител против Saccharomyces cerevisiae — маркеров воспалительных заболеваний кишечника. Патологии желудочно-кишечного тракта — наиболее распространенные спутники шизофрении.

Микробиота шизофреников значительно отличается от микробиоты здоровых людей. В ней мало бактерий Roseburia spp. и других продуцентов короткоцепочечных жирных кислот, что негативно отражается на выработке серотонина. МРТ выявило значительное уменьшение объема серого вещества у пациентов с шизофренией, коррелирующее с альфа-разнообразием кишечной микробиоты.

Около 11% когнитивной вариабельности у шизофреников можно объяснить функциональным потенциалом микробиоты. Поэтому ось кишечник—мозг — перспективная мишень для терапевтического вмешательства при заболевании.

В настоящее время выявлено несколько психобиотиков, которые в будущем могут стать препаратами для лечения шизофрении.

• Bifidobacterium breve A-1. 29 пациентов с шизофренией в течение месяца принимали этот пробиотик. У 12 из них значительно снизился общий балл по шкале тревоги и депрессии HADS, а также уменьшился уровень воспаления. 18 пациентов не ответили на лечение. Ученые предположили, что эффективность пробиотика связана с диетическими привычками пациентов: испытуемые, ответившие на терапию, употребляли меньше молочных продуктов.
• Поликомпонентный пробиотик LactoCare, содержащий разные штаммы лакто- и бифидобактерий. Его потребление в сочетании с витамином Д либо селеном улучшают показатели по шкале PANSS, которая оценивает психопатологическую симптоматику у больных шизофренией.

Научные перспективы

Перспективы изучения психобиотиков связывают с использованием искусственного интеллекта. ИИ уже сегодня применяется во многих исследованиях. С помощью алгоритмов машинного обучения удалось выявлять маркеры здорового микробиома и специфические изменения микробиоты, присущие тем или иным заболеваниям, а также разработать пробиотические препараты с конкретными терапевтическими применениями.

Американские ученые с помощью ИИ создали искусственную модель желудочно-кишечного тракта человека, получившую название ABIOME и способную имитировать среду микробиоты. ABIOME позволяет в режиме реального времени наблюдать, какие изменения происходят в кишечном микробиоме под воздействием пробиотиков, экспериментировать с их составом и находить более эффективные комбинации.

В последнее время для точной доставки пробиотиков к органам-мишеням также используются нанотехнологии. Разработаны нанокапсулы, в которые помещаются пробиотические штаммы. Использование наноматериалов (наноцеллюлозы, наночастиц оксида магния, липосом) позволяет целенаправленно высвобождать психобиотики в определенные ткани, включая мозг, преодолевать ГЭБ и другие биологические барьеры.

Разрабатываются наноустройства на основе ДНК, способные взаимодействовать с системами организма точным и контролируемым способом. Конструируя специфические последовательности нуклеиновых кислот, исследователи создают капсулы, которые высвобождают психобиотики при наличии определенных факторов — например, уровня рН, свойственного для определенного отдела кишечника, или признаков тех или иных заболеваний. ДНК-наноустройства открывают широкие возможности для персонализированного лечения широкого перечня болезней, при которых решающую роль играет ось кишечник—мозг.