Советское поле экспериментов: зачем убивали генетику в СССР

Советское поле экспериментов: зачем убивали генетику в СССР

Перец чили, откачка пищи, ГМО-бактерии. Как наука настоящего поможет нам похудеть в будущем?

«Тратьте больше калорий, чем получаете с пищей, и лишний вес немедленно вас покинет» — эта рекомендация лежит в основе большинства популярных методик похудения. Совет так прост, что он... не работает: физиологические процессы, стоящие за набором массы, куда сложнее, чем кажется на первый взгляд.

При этом количество людей с избыточным весом и ожирением — важнейшими факторами риска многих заболеваний — растет с каждым годом во всем мире. Ученые постоянно ищут новые технологии, которые позволят бороться с избытком веса и, соответственно, уменьшить связанную с ним опасность для здоровья.

Кому нужны новые методы?

Ожирение называют одной из «болезней XXI века». По оценкам ВОЗ, в 2016 году в мире им страдали около 650 миллионов взрослых и 124 миллионов детей и подростков. В 2017 году группа ученых со всего мира подсчитала, что избыточный вес или ожирение есть более чем у двух миллиардов людей, то есть у трети жителей Земли. В России, по данным Минздрава, это состояние официально диагностировано у двух миллионов человек, но в реальности это число может быть значительно больше.

Ожирение опасно не только само по себе. Оно повышает риск развития сахарного диабета II типа, многих болезней сердца и сосудов и как минимум 12 типов онкологических заболеваний. Кроме того, избыток веса способен стать причиной болей в спине, мигреней и проблем с эрекцией — и это далеко не полный список.

При этом не стоит забывать: методики и препараты, о которых пойдет речь, предназначены для людей с диагностированным ожирением, а подобрать эффективную и безопасную схему лечения может только врач. Специалист учитывает множество факторов, в том числе состояние здоровья пациента, его образ жизни, возможные побочные эффекты и взаимодействие разных лекарств. Иногда терапия ожирения требует совместной работы нескольких экспертов, например терапевта, диетолога и хирурга. Любые попытки сбросить вес с помощью препаратов, выбранных без консультации врача, могут серьезно навредить.

Как похудеть уже сейчас?

Сегодня врачи используют несколько основных подходов к терапии ожирения. Первый — комбинация разных нелекарственных методов. К ним относится не только базовый принцип «меньше есть, больше двигаться», но и многие другие пути. Часто худеть мешают причины, на первый взгляд не связанные с весом: недостаток сна или некоторые заболевания (например, нарушения работы щитовидной железы, вызывающие гормональный дисбаланс). Иногда коррекция этих факторов помогает похудеть, не прибегая к специальным средствам.

Существует немало лекарств, разработанных для борьбы с ожирением. Один из самых известных типов препаратов — анорексигенные средства, подавляющие аппетит. Многие из них влияют на процессы выделения или поглощения нейромедиаторов: дофамина, серотонина, норадреналина. Так, сибутрамин частично блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, усиливая ощущение сытости. Аппетит снижают и некоторые антидепрессанты, например бупропион и флуоксетин.

Другая группа лекарств блокирует усвоение определенных компонентов пищи. Орлистат (ксеникал) подавляет активность фермента липазы, не давая пищевым жирам расщепляться и всасываться в кишечнике.

Все перечисленные препараты используют лишь в том случае, если другие методы оказались неэффективны: эти лекарства могут вызвать сильные побочные эффекты. В начале 2010-х многие страны приостановили продажу сибутрамина: выяснилось, что средство может повышать риск развития болезней сердца и сосудов.

Наиболее радикальные современные способы терапии — хирургические. Такие операции позволяют уменьшить объем пищи, попадающей в желудок. Для этого можно удалить часть органа (например, методом рукавной гастропластики) или поставить на пути пищи преграду. Так работает техника бандажирования: верхнюю часть желудка перетягивают специальным кольцом. Как только небольшой «отсек» наполняется пищей, рецепторы насыщения, расположенные в основном в верхней части органа, посылают мозгу сигнал о сытости. Еще один способ — внутрижелудочный баллон: в желудок пациента помещают мягкий силиконовый шар, который затем наполняют физиологическим раствором.

Говоря об ожирении, многие вспоминают и о липосакции. При этой операции часть жировых отложений точечно удаляют с помощью вакуумного отсасывания или ультразвука, чаще всего излишек ткани убирают на животе или бедрах. При этом липосакцию обычно рассматривают только как вспомогательный метод: процедура позволяет уменьшить объемы тела, но никак не влияет на механизмы, вызывающие ожирение, а значит, и на риск для здоровья. Если не изменить образ жизни, «откачанные» при липосакции килограммы возвращаются через несколько месяцев.

Хотя есть немало методов лечения ожирения, поиски новых подходов продолжаются. Разнообразие технологий даст возможность подобрать нужный метод с учетом большего числа индивидуальных особенностей организма.

Взломать ДНК: генетические методы

Известно, что генетика играет важную роль в развитии ожирения. Риск заболевания возрастает, если человек получил по наследству определенные варианты генов, связанных с механизмами контроля аппетита и особенностями обмена веществ.

Ученые уже обнаружили несколько десятков фрагментов генома, связанных с ожирением. Эти варианты влияют, например, на то, как происходит накопление жира в организме конкретного человека.

Так как некоторые генетические особенности могут усугубить риск заболевания, справедливо и обратное: изучая эти механизмы, ученые находят новые средства терапии. Исследователям уже удалось отыскать немало перспективных методов, но до их применения на практике еще далеко. Сейчас эти технологии проходят испытания, в том числе на лабораторных животных.

В 2017 году в Чикагском университете предложили новый метод борьбы сахарным диабетом II типа и ожирением. Они пересаживали пациентам генетически модифицированные лоскутки искусственно созданной кожи. В образцы встроили ген, обеспечивающий выработку глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — в норме кишечник выделяет этот гормон после приема пищи, заставляя поджелудочную железу активно производить инсулин. Инсулиновая «добавка» помогает снижать содержание глюкозы в крови. Кроме того, ГПП-1 подавляет аппетит, замедляя опорожнение желудка.

С помощью технологии CRISPR ученые из Чикаго модифицировали ген так, чтобы ГПП-1 медленнее разрушался в кровотоке. Кроме того, к гену добавили особый промотор (определенную последовательность нуклеотидов), позволяющий «включать» выработку гормона только при необходимости. Промотор активируют при помощи антибиотика доксициклина. Разработку успешно испытали на лабораторных мышах: пересадка модифицированной кожи помогла им медленнее набирать вес на диете с высоким содержанием жиров. Создатели метода считают, что он сработает и для человека, особенно если учесть, что технология пересадки искусственной кожи людям уже широко используется.

Другой «генетический» способ борьбы с ожирением — модификация бактерий, обитающих в организме.

Одну из таких технологий создали в Университете Вандербильта в Теннесси. Ученые изменили безвредный для человека штамм кишечной палочки, заставив бактерий вырабатывать N-ацил-фосфатидилэтаноламины (NAPEs) — соединения, снижающие аппетит. Лабораторные мыши, которые получали ГМ-микроорганизмы с водой, на жирной диете набирали меньше массы. Эффект такой терапии длился от одного до полутора месяцев.

Действовать оперативно: бариатрическая хирургия

Выше мы упоминали популярные хирургические методики терапии ожирения — внутрижелудочный баллон и бандажирование органа при помощи особого кольца. Как у любой операции, у этих способов немало противопоказаний: например, бандажирование не рекомендуют пациентам с некоторыми болезнями пищевода. Поэтому врачи постоянно работают над новыми технологиями.

Летом 2016 года американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) разрешило использовать в терапии ожирения специальные дренажные системы.

Устройство AspireAssist — это гибкая тонкая трубка, которую вводят в желудок, ее конец подсоединен к небольшому клапану на животе пациента. Вскоре после приема пищи нужно прикрепить к устройству внешнюю трубку и открыть клапан, чтобы «слить» около трети еще не переваренной пищи наружу.

Вместо нее в желудок поступает вода. Участники испытаний AspireAssist за год в среднем потеряли около 12 % веса, при этом контрольная группа избавилась лишь от 3,6 %.

Казалось бы, что может быть проще: сначала есть сколько угодно, а потом открыть клапан и удалить из желудка лишнее — и всё. Увы, жизнь с устройством типа AspireAssist не так проста, как кажется. Пациентам нужно часто проходить осмотр врача, так как длину трубки нужно постоянно регулировать. К гаджету есть и претензии с точки зрения экологии: ресурсы планеты ограничены, а создатели метода предлагают в прямом смысле спускать продукты в унитаз. Впрочем, один цикл использования AspireAssist длится пять-шесть недель, и разработчики утверждают, что после этого срока многие пациенты переходят к другим методам терапии (например, диете).

Такой разный жир: новые лекарства

Хотя в распоряжении врачей есть немало препаратов, эффективных против ожирения, поиски новых средств продолжаются.

Одно из перспективных направлений — лекарства, помогающие организму превращать «вредный» белый жир в «полезный» бурый.

На самом деле телу нужны оба этих типа жировой ткани, каждый выполняет свои функции. Клетки белой ткани, которая составляет большую часть жировой прослойки тела взрослых, запасают различные липиды. В случае голода тело черпает из них энергию. Кроме того, белая ткань удерживает органы в определенном положении (например, так работает «жировая подушка» почек, не дающая им опускаться) и вырабатывает многие гормоны, регулирующие работу всего тела. Клетка белой ткани почти полностью состоит из крупной капли полужидкого жира.

Бурая ткань устроена иначе: в клетке есть несколько небольших жировых капелек, а ее начинка-цитоплазма содержит множество митохондрий — органоидов, которые в норме снабжают клетку энергией. Однако значительная часть энергии, получаемой бурым жиром, уходит в тепло, обогревая организм. Бурого жира много у человеческих младенцев и у животных, впадающих в спячку, но мало у взрослых людей. Небольшие запасы этой ткани у нас находятся в районе шеи и плеч, а ее объем может увеличиваться под воздействием холода.

Мерзнуть, чтобы похудеть, совсем не обязательно: увеличить объем бурого жира в организме под силу нескольким типам лекарств. Исследования на мышах показывают, что таким эффектом обладает, например, противоопухолевый препарат бексаротен. Он воздействует на молодые мышечные клетки, миобласты, и придает им черты, свойственные бурой ткани.

Ученые из Университета Вайоминга предлагают «огненную» альтернативу холоду — препарат на основе капсаицина, вещества, придающего жгучий вкус перцу чили.

Капсаицин активирует рецептор TRPV1, который расположен в организме в том числе на мембранах клеток жировой ткани, адипоцитов. Кстати, этот же рецептор приходит в действие при высоких температурах — то есть с нашей точки зрения чили действительно «жжется». По словам создателей препарата, лекарство постепенно выпускает в организм небольшие дозы капсаицина, которые взаимодействуют с TRPV1, заставляя белый жир превращаться в бурый. Средство помогло лабораторным грызунам не растолстеть на высококалорийной диете.

По адресу: доставка лекарств

Создать работающее средство недостаточно. Нужно продумать, как лекарство доберется до своей цели. Из-за неэффективной доставки препарат может навредить другим тканям тела или раствориться по дороге к месту назначения, не принеся никакой пользы.

В 2017 году в США разработали точечные пластыри с микроиглами, доставляющими лекарства прямо в жировую ткань. Препараты фасуют в крохотные, около 250 нанометров в диаметре, биоразлагаемые капсулы, затем этими капсулами начиняют пластырь. Микроскопические иглы неощутимо прокалывают кожу, а затем постепенно выпускают заряженные лекарством частицы в жировую прослойку. Технологию уже протестировали на лабораторных мышах с ожирением.

Для тестов пластырь наполнили росиглитазоном — это средство назначают пациентам с диабетом, оно снижает уровень глюкозы в крови. Известно, что росиглитазон может стимулировать и превращение белого жира в бурый. Благодаря этой особенности пластырь помог мышам похудеть лишь в определенных зонах. В точках, на которые приклеили пластырь, количество жира уменьшилось в среднем на 20 % за месяц. Создатели наклеек считают, что их разработка в некоторых случаях может заменить липосакцию, например поможет избавиться от отложений вокруг талии. Более ранние исследования показывали, что такой тип ожирения значительно повышает риск развития многих болезней.

Еще одну методику превращения белой жировой ткани в бурую разработали в 2017 году в Университете Пердью. Ученые также использовали полимерные наночастицы, но наполнили их другим веществом, дибензазепином. Это соединение блокирует сигнальный путь Notch, который участвует в процессах клеточной дифференцировки. С помощью таких сигналов клетка жировой ткани контролирует транскрипцию генов соседней клетки, «подсказывая» ей, как развиваться и к какому типу ткани присоединиться в итоге. Перекрыв этот сигнальный путь, ученые заставили еще не определившиеся клетки игнорировать советы клеток-соседей и пополнять бурую жировую ткань вместо белой. Как и пластыри, наночастицы с дибензазепином помогли точечно уменьшить жировые отложения у мышей.

Несмотря на разнообразие методов, ожирение — важнейшая медицинская проблема во всем мире. Государственные и международные программы, направленные на борьбу с ним, часто заставляют вспомнить слова Черной Королевы из «Алисы в Зазеркалье»: «Приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте».

Например, авторы метаанализа, опубликованного в 2016 году в журнале The Lancet, проанализировали 1698 популяционных исследований, проведенных в 200 странах, и пришли к выводу: если ожирение продолжит распространяться в том же темпе, что и сегодня, то к 2025 году им будет страдать каждый пятый житель Земли.