Хиральность в химических соединениях: почему «зеркальные» молекулы действуют так по-разному и как это используют в фармакологии
Все из школы помнят: вещества состоят из молекул, молекулы из атомов. Если состав один — то и вещество то же самое. Однако дело обстоит сложнее: из двух молекул с одной формулой одна может оказаться необходимым лекарством, а другая опасным ядом. «Нож» разбирается, почему зеркальное отображение молекулы работает по-другому, зачем астронавтам прописан ежедневный амфетамин, как «зеркальные» версии кетамина делают его антидепрессантом или снотворным и что такое «Талидомидная трагедия».
Вы когда-нибудь, смотря в зеркало, задумывались о том, что было бы, если бы вас реального и вас из зеркала совместить и сравнить? Вроде бы вы оба были бы одинаковы — две руки, две ноги… но отраженные по горизонтали. Например, родинка на левом бедре у вас реального — переместилась бы на правое у вас зеркального.
Ситуация чисто гипотетическая, да и смахивает на описание какого-то бэд-трипа. Но в мире химии вышеописанная фантасмагория встречается сплошь и рядом, при этом имея достаточно важное значение для свойств химических соединений.
Что такое «зеркальные» вещества
«Зеркальные» вещества называются оптическими изомерами. Термин, кстати, не самый удачный, так как он описывает лишь вращение поляризации света при его прохождении через растворы различных оптических изомеров одного и того же вещества. Более широко используемый термин — энантиомеры. Это понятие лучше всего проиллюстрировать картинкой из «Википедии»:
В химии соединение принимает лишь одну конфигурацию — энергетически выгодную, которая обусловлена взаимодействием электронных оболочек атомов. В данном случае трехгранная пирамида (тетраэдр) является такой выгодной конфигурацией взаимного расположения атомов, связанных с центральным атомом углерода. И расположение ее «углов» может быть либо как на левой руке, либо как на правой, причем эти «отражения» невозможно совместить, как бы вы их ни крутили. Кстати, химики особо не задумываются и так и называют оптические изомеры — левовращающие (L-изомеры) и правовращающие (D-изомеры).
Может показаться, что это очередная муть из области физхимии и ее трехэтажных уравнений, но отнюдь: каким-то чудом (на самом деле термодинамикой) получилось так, что мы все состоим из аминокислот, имеющих L-конформацию и углеводов, имеющих D-конформацию!
Из этого правила, конечно же, есть исключения: в природе встречаются D-аминокислоты, но их мало, у них весьма специфические свойства (например, регуляция метаболизма у некоторых бактерий), и они не включаются в состав белков.
В знаменитом эксперименте Миллера — Юри, воспроизводящем условия древней Земли и так называемого этапа абиогенеза — образования органических соединений из неорганики, на выходе получалась равная смесь L- и D-аминокислот. Существует несколько гипотез, объясняющих преобладание L-форм (например, что излучение «молодого» Солнца было частично поляризовано и поглощалось D-аминокислотами с последующим их разрушением), но на данный момент они мало продвинулись в объяснении того, почему ранние протоорганизмы всё-таки «выбрали» L-аминокислоты для самовоспроизведения.
Однако все ученые сходятся на одном: явление «гомохиральности», то есть использования исключительно L- либо D-аминокислот, — одно из ключевых пунктов в стабильности белковых молекул.
Интересно, что наш организм не способен усваивать D-аминокислоты и L-углеводы. Этот милый факт привел ученых-биохимиков к весьма садистскому мысленному эксперименту, известному как «зеркальный мир». Представьте, что вы оказались на планете, идентичной Земле, но где хиральность аминокислот и углеводов перевернута. Вы умрете от голода (и, возможно, отравления) даже при обилии легкоусвояемой пищи.
Братья-амфетамины: с приходом и без
Давайте немножечко поднимемся над глубинами биохимии и рассмотрим, как хиральность влияет на нашу повседневную жизнь. Для примера возьмем такой известный лекарственный препарат, как амфетамин. Гусары, молчать! В США он одобрен FDA (Food and Drugs Administration, ведомство в США занимающееся безопасностью лекарственных препаратов, на данный момент считается наиболее авторитетным в вопросах допуска лекарств на рынок и в доклинических испытаниях) для лечения нарколепсии под маркой Adderall.
Он имеет два энантиомера — L-амфетамин (левоамфетамин) и D-амфетамин (декстроамфетамин, или декседрин).
При классических методиках синтеза, которые я, пожалуй, здесь приводить не буду, на выходе мы получаем так называемый рацемат — смесь L- и D-энантиомеров в примерно равных пропорциях. Также существуют методики «стереоселективного» синтеза, позволяющие получать избирательно один из энантиомеров.
Что же касается биологических свойств левоамфетамина и декседрина, то различия в них довольно значительны — левоамфетамин с трудом преодолевает ГЭБ (гемато-энцефалический барьер, систему специализированных клеток и белков, «фильтрующих» поступающие в ткани мозга химические вещества) и оказывает в основном периферические эффекты — повышение давления, учащение пульса.
В то время как D-энантиомер оказывает в основном эффекты именно на ЦНС: он более чем в четыре раза эффективнее участвует в высвобождении дофамина, чем L-изомер.
Почему же так происходит? Одно из основных правил биохимии — субстрат должен подходить к ферменту как ключ к замку. Это же правило справедливо и для фармакологии: лекарственное вещество должно иметь структурное сродство к своей мишени.
Поскольку «сайт связывания» белка-мишени распознает не структуру молекулы целиком, а лишь расположение отдельных атомов, и исходя из этого белковая молекула либо останавливает свою работу, либо активируется, то небольшая разница в пространственном положении одного-двух атомов может играть огромную роль.
Fun fact: декседрин применялся в космической медицине и при полетах американских астронавтов. Видите ли в чем дело — играть с давлением и гемодинамикой в условиях невесомости, при активном перераспределении жидкостей в организме, довольно опасно. Но нужно же чем-то держать астронавтов в тонусе?
Как сообщается, эта смесь крайне эффективно помогала при тошноте. Также существовал регламент, по которому астронавты были обязаны принимать 10 мг декседрина при спуске с орбиты.
Безопасный транквилизатор с нюансом
В истории и фармакологии применения различных энантиомеров, помимо веселого покорения Луны под амфетамином, были также и весьма темные страницы, например талидомид.
Известно, что во время беременности женщина становится «условно вменяемой» (как в шутку говорили советские гинекологи) из-за прямо-таки 10-балльного гормонального шторма, который проявлялся в виде бессонницы, тошноты, беспокойства и странных вкусовых предпочтений вроде требования сделать бутерброд с вареньем и ветчиной в час ночи. В конце 1950-х врачи обратили внимание на набирающий популярность талидомид — безопасный транквилизатор без серьезных побочных эффектов.
Да, он действительно снимал тревожность и странные поведенческие отклонения, но вот в чем цимус — до этого он никогда не использовался при беременности, даже у крыс.
Буквально через 2–3 года после введения его в практику врачи были удивлены рождением огромного количества детей с самыми различными уродствами: у кого-то не было ног, у кого-то рук, а кто-то вообще без мозга родился (в буквальном смысле). Они начали поднимать истории назначения препаратов при беременности и нашли там талидомид.
Естественно, его использование было сразу прекращено и началось многолетнее расследование того, как его вообще допустили на рынок. Я не буду утомлять читателя перипетиями судебных процессов, но перейду к сути.
При синтезе, который не был стереоселективным, получалось два энантиомера — D- и L-. Один из них был действительно хорошим и годным транквилизатором без побочных эффектов, другой — тератогеном, то есть вызывающим врожденные уродства.
Суть токсического действия талидомида (злого брата-энантиомера) заключалась в том, что он подобно иприту встраивался в ДНК. Хотя это лишь один из множества обнаруженных механизмов ядовитого действия, но в ситуации, когда у вас присутствует растущая не по дням, а по часам масса постоянно делящихся клеток, именно это оказывается критичным.
Череда трагических событий и инвалидностей, вызванных этим препаратом, названа талидомидной трагедией. Самое интересное, что компания-производитель совсем не разорилась на выплатах пострадавшим, более того — Grünenthal до сих пор прекрасно здравствует и процветает, занимаясь производством опиоидного анальгетика трамадола.
Ну и иногда еще отстегивает с барского плеча жалкие 50 млн евро различным организациям инвалидов.
Еще, конечно же, наша «любимая» FDA ввела несколько дополнительных обязательных тестов на тератогенность, чье проведение до талидомидной трагедии оставалось лишь на совести фармкомпаний.
Кетамин: галлюциноген, антидепрессант или снотворное?
Помимо этого, существует еще масса случаев, когда расположение одного-двух атомов в молекуле оказывалось критичным, например, при синтезе циталопрама и эсциталопрама (L-изомера).
Второй отличается от первого большей аффинностью (селективностью) к серотониновому транспортеру, закачивающему серотонин обратно в нейрон после выброса. При заблокированном транспортере время нахождения серотонина в межсинаптическом пространстве возрастает, соответственно, возрастают и антидепрессивные эффекты лекарственного препарата.
Из других перспективных антидепрессантов можно упомянуть кетамин, который до этого применялся исключительно для общего наркоза. Он также существует в виде двух оптических изомеров — аркетамин (R-кетамин) и эскетамин (S-кетамин). Долгое время врачи и фармакологи не обращали внимания на различия между рацематом и моноприменением отдельных форм, но сейчас, когда это вещество активно исследуется в качестве антидепрессанта и для лечения различного рода тревожных расстройств, этим различиям стали уделять больше внимания.
Аркетамин более чем в 4 раза менее активен, чем эскетамин, относительно NMDA-рецепторов, чья блокада и является причиной феерических галлюцинаций.
В свою очередь R-изомер имеет два уникальных свойства: активация AMPA-рецепторов (рецепторы, активируемые в обычных условиях глутаматом и участвующие в формировании так называемой долговременной потенциации — одной из биологических основ процесса запоминания) и образование уникального метаболита, характерного только для аркетамина — (2R,6R)-HNK. Этот метаболит, называемый по-простому гидроксиноркетамин, а точнее, его R-стереоизомер, является умеренно сильным психостимулятором и хорошим антидепрессантом.
Стоит также упомянуть его брата-близнеца — эскетамин. Он является более потентным NMDA-антагонистом и ингибитором обратного захвата дофамина. Вы скажете, что это хорошо — насчет дофамина, — и будете не правы. Когда этого нейромедиатора очень много, то человек начинает, мягко говоря, чувствовать себя не в этой реальности. Как пример можно привести белую горячку — по своему механизму это патологическое состояние частично напоминает эффекты от введения чистого эскетамина.
Однако если пациенту будет введено очень много эскетамина, то он впадет в весьма мягкий (с точки зрения переносимости) наркоз, после выхода из которого у человека практически полностью будет отсутствовать постнаркозное возбуждение, которое довольно часто наблюдается при использовании «классического» рацемического кетамина.
И это — лишь крупица всех возможных примеров разницы между биологической активностью оптических изомеров лекарственных веществ. В настоящее время ведется множество клинических испытаний, которые должны выявить эти самые клинически значимые различия в активности у веществ, которые до этого использовались лишь в виде рацемических смесей.
Причем эти различия по своей силе могут быть как ничтожны (с пациентом ничего угрожающего не случится, если он употребит циталопрам вместо эсциталопрама), так и весьма важны, как в случае с талидомидом.