Загадочный счастливый билет. Почему 1 из 50 000 человек со смертельным генетическим заболеванием может его просто... не заметить

Масштабный сиквенс

Для того чтобы найти героев без ахиллесовой пяты, ученые собрали генетическую информацию 586 306 людей — огромное количество данных, поступивших со всего земного шара. С одной стороны, это позволило соблюсти генетическое разнообразие и отмести влияние окружающей среды, с другой, сделало эксперимент чуть менее чистым — все данные были получены в результате 12 независимых исследований, причем эти исследования проходили не только в научных институтах, но и в частных клиниках. Как мы увидим дальше, это тоже могло сыграть свою роль в столь необычных результатах исследования.

Все полученные геномы группа из Икана обследовала на наличие мутаций в 874 генах. Именно эти мутации ответственны за возникновение ряда серьезных, чаще всего летальных менделевских заболеваний — заболеваний, вызываемых мутацией только в одном гене и наследуемых по законам Менделя. Все эти заболевания протекают крайне тяжело и приводят к возникновению несовместимых с жизнью пороков развития, причем проявляются они в детском возрасте: в частности, ученые исследовали гены, ответственные за муковисцидоз, буллезный эпидермолиз и болезнь Тея — Сакса (ранняя идиотия).

Кратко разберемся с генетикой. Как можно понять из вышеприведенного примера, если у человека есть доминантный аллель того или иного признака, он и проявляется: так, у пары, где один партнер с доминантными темными волосами, а второй с рецессивными светлыми, ребенок, скорее всего, родится с темными, но вот он сам уже будет нести два аллеля — и доминантный, и рецессивный, и его ребенок, если партнер окажется светловолосым, может родиться блондином (поэтому, например, у пары с темными волосами вполне может родиться блондин, а у кареглазых — сероглазый ребенок: нужно обратить внимание на прабабушек и прадедушек).

С болезнями то же самое: если у человека есть доминантная мутация, приводящая к возникновению какого-то заболевания, — она проявляется. Если рецессивная, то проявляется она лишь в том случае, когда доминантного аллеля нет (то есть генотип аа, но не Аа).

Теперь вернемся к геномному сиквенсу. После долгих разбирательств, перепроверок и сужения круга «подозреваемых» ученым ничего не оставалось, как признать, что 13 из полумиллиона человек либо гетерозиготны с присутствием доминантной мутации (Аа — есть доминантный «больной» аллель), либо гомозиготны с присутствием рецессивной мутации (аа — «здорового» аллеля нет).

Такой вывод означал, что согласно их генотипу все 13 должны быть больны. Но в исследование они попали здоровыми, без единого подозрения на какие-либо хронические болезни!

Многие были уже в возрасте, имели детей и жили самой обыкновенной жизнью. Как это получилось?

Как всё это объяснить

После получения таких ошеломляющих результатов перед учеными встал вполне очевидный вопрос: как так получилось? Первое, что приходит в голову, — это артефакт, ошибка считывания и секвенирования генома. Добавляет сомнений также то, что все исследования, из которых ученые собрали базу геномов, были анонимными — то есть повторно связаться с этими «счастливчиками» так и не удалось. С другой стороны, авторы проявили максимум внимания к любым возможным ошибкам: так, первичные результаты показали не 13 человек, обладающих таким «даром», а целых 16 тысяч — но их всех впоследствии отбраковали, тщательно исследуя соседние участки ДНК, ее укладку и ряд других особенностей, по которым можно отследить закравшиеся ошибки.

Итак, с некоторой погрешностью, но можно считать, что эти 13 человек действительно выиграли в генетическую лотерею. Возникает вопрос: как такое возможно, ведь по факту их организм просто проигнорировал генетические настройки и каким-то образом компенсировал мутацию гена? Самое просто объяснение этой загадке может дать химеризм — явление, при котором в организме одной особи можно встретить сразу несколько генотипов. Связано это в первую очередь с эмбриональным развитием: при оплодотворении сразу двух яйцеклеток иногда случается так, что одна из зигот притормаживает в развитии и в итоге ее поглощает более развитая. Рождается один ребенок — но с генотипом сразу двух человек. Более того, описано даже несколько случаев тетрагаметного химеризма у человека — когда в организме можно найти сразу четыре разных генотипа! Вполне может быть, что одному из них повезло больше и мутантного аллеля в нем нет — тогда «вторая половина» может скомпенсировать недостаточную работу первой.

Химеризм встречается гораздо чаще, чем можно подумать, и только зарегистрированных случаев уже несколько десятков.

Последним нашумело дело Лидии Фэйрчайлд, на которую подал в суд штат Вашингтон за мошенничество с материнскими выплатами — анализы показали, что Лидия не была матерью своих троих детей. Дальнейшие анализы выявили, что в организме Лидии присутствуют сразу несколько генотипов: волосы и кожа относятся к одному, а шейка матки — к другому.

По сути, женщина оказалась своим же собственным близнецом. И этот случай не единичный.

Как еще организм может спастись от гибели, несмотря на мутации? Второй способ — компенсировать «недостачу» при помощи мутации в каком-то другом гене, приводящей к изменению его свойств и появлению новых функций у продукта экспрессии. Вероятность, что вместе с летальной мутацией в организме также будет другая, компенсирующая, редчайшая — но ненулевая; можно даже пуститься в отчасти философские разговоры об «эгоистичном гене», перед которым стоит одна-единственная задача — сохраниться в генофонде. Если некоторым особям ген дает возможность обойти проблему, то вероятность сохраниться у него выше. Доказать или опровергнуть эту гипотезу сложно: для этого потребуется не только скрупулезно высматривать отклонения от нормы в остальных генах, но и потом много лет изучать эти мутации, нокаутируя, то есть выключая, те или иные гены у мышей и крыс. Работа, прямо скажем, гигантская, а главное — дорогостоящая.

Что всё это значит

Так есть ли в подобной работе смысл? Есть! Во-первых, если принять, что полученные результаты соответствуют действительности — то есть не было артефактов или ошибок при секвенировании, — это дает совсем иное представление о наследственных заболеваниях.

«Мы хотели понять, что именно предотвращало болезни у этих людей, — говорит один из ученых, доктор Стивен Френд. — Если вы пытаетесь взглянуть на то, что защищает людей от опасности заболеть, не обязательно нужно исследовать тех, у кого развилась болезнь. Скорее следует обратить внимание на тех, кто в итоге не заболел».

Эта идея относительно нова: до недавних пор все патологии изучались на примере людей, уже страдающих тем или иным заболеванием.

Появление на научной арене неуязвимых людей дало идею изучать болезнь от противного: не почему люди заболевают, а почему они не заболевают — какой белок или механизм работает верно, чтобы болезнь не развилась?

Во-вторых, такие исследования привлекают внимание к тому, как устроен геном каждого отдельного человека и какие существуют различия между людьми. Понимание этих различий приближает эру «индивидуальной медицины» — совокупности терапий, основанной полностью на генетическом паспорте конкретного человека, для того чтобы лечить именно его конкретные разновидности заболевания. Это, безусловно, одно из самых интересных направлений в медицине ближайшего будущего: есть много заболеваний или их отдельных «подвидов», которые просто не диагностируются из-за малой распространенности.

Сейчас в большинстве стран скрининг новорожденных включает только самые распространенные болезни, такие как муковисцидоз, ряд редких метаболических нарушений и некоторые другие, но даже среди них встречаются сложно диагностируемые разновидности. Например, фенилкетонурия. Известно, что это заболевание вызывается мутацией в гене фенилаланингидроксилазы, гормона, отвечающего за распад аминокислоты фенилаланина. Фенилкетонурия излечима, но только если начать терапию с самого рождения: детство ребенка пройдет на жесткой диете, исключающей лишнюю аминокислоту, но уже к подростковому возрасту жизнь войдет в обычную для здоровых людей колею. Известно уже более 500 различных мутаций в гене, кодирующем фенилаланин, и некоторые разновидности фенилкетонурии невозможно заметить при скрининге просто потому, что анализ делается на повышенное количество аминокислоты в крови, а при этих разновидностях болезнь манифестирует позже, иногда уже во взрослом возрасте — такие истории редки, но всё же их распространенность ненулевая. Генетический скрининг в будущем позволит избежать подобного рода проблем.

Случаи применения персонализированной медицины, то есть тотального генетического скрининга, уже есть. В 2013 году группе ученых под руководством Стивена Кингсмора удалось спасти двухмесячного ребенка, умирающего от непонятной болезни в больнице Канзас-Сити, США. Предложенный им метод сиквенса позволил в течение суток определить у пациента аутоиммунное заболевание, поражающее печень и селезенку. Назначенные вовремя препараты позволили через некоторое время выписать младенца — здоровым.

Напоследок

Человеческий геном таит в себе бесконечное количество тайн и совершенно потрясающих открытий. Связаться с генетическими везунчиками не удалось, но, если это не случайность и не ошибка исследования, такие везунчики несомненно появятся снова — это только вопрос времени и доступности генетического сиквенса.