4 новых вопроса о коронавирусе и научные ответы на них
Пандемия коронавируса ставит всё новые вопросы: правда ли, что кошки и собаки тоже могут заразиться? Верно ли, что первый признак болезни — утрата обоняния? Может быть, от COVID-19 помогает ивермектин? Снижает ли противотуберкулезная прививка вероятность заболеть и тяжесть протекания SARS-CoV-2? Автор телеграм-канала Kaxpax, живущий в Нанкине (Китай) врач-исследователь Павел Хаснулин продолжает рассказывать о том, как наука пытается ответить на вопросы о коронавирусе и как ответы ученых могут повлиять на диагностику, профилактику и лечение заболевания.
Нарушение обоняния в виде утраты, снижения способности воспринимать запахи или искажения восприятия запахов, а также нарушение восприятия вкусов не являются специфическими симптомами COVID-19, коронавирусной инфекции и даже ОРВИ, однако при появлении этих симптомов в условиях эпидемии следует расценивать их как потенциально возможные признаки инфицирования организма.
Домашние и сельскохозяйственные животные (кошки, собаки, птицы, скот и т.д.) на текущий момент не рассматриваются как источники опасности заражения COVID-19 для человека, однако сам человек является источником опасности инфицирования SARS-CoV-2 для хищных млекопитающих (кошачьих, куньих) при тесном контакте. Поэтому при подозрении на COVID-19 инфицированным людям следует беречь животных и ограничивать контакты с ними, чтобы не заразить их.
Противопаразитарные средства до сих пор не показали достоверной клинической эффективности в лечении или профилактике COVID-19, равно как и других острых респираторных вирусных инфекций. Не следует самостоятельно приобретать и употреблять какие-либо препараты для лечения без назначения и контроля со стороны специалиста.
Вакцинация противотуберкулезным препаратом БЦЖ рассматривается как потенциально перспективная практика для формирования неспецифической резистентности ко многим инфекционным заболеваниям, однако на текущий момент нет достоверных данных о ее клинической эффективности в отношении COVID-19.
Правда ли, что нарушение или утрата обоняния — специфический признак коронавирусной инфекции?
Согласно многочисленным сообщениям СМИ, врачи отмечают снижение или потерю чувствительности к запахам и вкусам (гипосмию или аносмию) у большого процента людей с положительным результатом на новый коронавирус [1, 2, 3, 4]. Ассоциация оториноларингологов Великобритании в руководящем документе сообщает, что в странах с большим количеством зарегистрированных клинических случаев, включая Южную Корею, Китай, Италию, Иран и Францию, у значительного числа пациентов с положительным результатом на SARS-CoV-2 развилась аносмия или гипосмия [5]. Американская академия отоларингологии, хирургии головы и шеи добавила в свои рекомендации информацию о том, что потеря или снижение обоняния и вкуса при отсутствии респираторного заболевания, аллергии, острой или хронической синусной инфекция (гаймориты, синуситы) должны вызывать настороженность у врачей в отношении возможности заражения COVID-19, а людям с такими симптомами следует рекомендовать самостоятельную изоляцию и тестирование [6].
Подтверждения изменений, которые лежат в основе механизмов развития аносмии, связанной с COVID-19, только начинают появляться. Например, недавний анализ идентифицирует несколько типов клеток в полости носа, которые, возможно, уязвимы для инфекции SARS-CoV-2 [7]. Часто люди, сообщавшие о потере запаха, отмечали и потерю вкуса. Учитывая, что запах и вкус связаны с ощущением аромата, может быть сложно установить разницу. Диагностика по этим симптомам затруднительна из-за того, что существуют другие вирусные инфекции верхних дыхательных путей, такие как грипп, которые могут вызывать снижение или потерю обоняния. В случае COVID-19 пациенты выздоравливают после потери способности чувствовать запах в течение примерно двух недель, согласно анализу клинических случаев на данный момент. При этом никакой достоверной информации о том, как часто у зараженных людей происходит потеря обонятельных и вкусовых ощущений, нет — предварительные показатели варьируются от 5% до 33% инфицированных [8, 9].
Изменения в восприятии запаха и вкуса при различных острых и хронических заболеваниях не редкость, кроме того, ряд других патологий, включая травмы, нарушения кровообращения, онкологические процессы, аллергии и неврологические нарушения, могут вызывать нарушения в восприятии запахов и вкусов [10].
Примерно в 20% случаев респираторных вирусных инфекций, вызываемых риновирусами (RVs), коронавирусами (CoVs), вирусами гриппа (IVs), вирусами парагриппа (PIVs), респираторно-синцитиальными вирусами (RSVs), аденовирусами (AdVs), энтеровирусами (EVs), которые в сумме вызывают более 70% всех острых респираторных заболеваний (ОРЗ/ОРВИ), встречаются симптомы нарушения ольфакторной (восприятие запаха) и/или густаторной (восприятие вкуса) функций [11, 12].
Кроме того, с возрастом нарушения восприятия запахов встречаются чаще и прогрессируют: в среднем около 25% у людей старше 50 лет и превышает 60% у людей 80 лет и старше [13]. Причем до 75% людей с объективно выявленной нарушенной функцией восприятия запахов не отмечают отклонений от нормы [14]. Из описанных механизмов развития нарушений восприятия запаха и вкуса при вирусных инфекциях наиболее часто встречаются воспаление и отек слизистой, препятствующие контакту молекул химических веществ с соответствующими рецепторами и нарушающие молекулярный обмен между клетками рецепторного органа; а также прямое цитопатическое действие вирусов на клетки эпителия и нейроны, участвующие в передаче сигнала в центральную нервную систему (ЦНС).
Более того, для многих респираторных вирусов повреждение клеток органа обоняния рассматривается как ведущий путь проникновения в ЦНС, так как рецепторные клетки ольфакторного эпителия — нервные клетки, напрямую связанные с головным мозгом [15].
Что же касается SARS-CoV-2, то поскольку основным его проводником внутрь клетки являются рецепторные белки ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (ACE2) и трансмембранной сериновой протеазы 2 типа (TMPRSS2), о чем говорилось в предыдущих статьях [16, 17], широко представленные в клетках различных тканей организма, в том числе в обонятельном и вкусовом эпителии, — вполне ожидаемо повреждение этих клеток в самом начале развития заболевания COVID-19 [18, 19].
Вся эта информация свидетельствует о том, что одними из первых симптомов заражения новой коронавирусной инфекцией могут быть нарушения восприятия вкуса и запахов, однако текущее состояние данных об изменениях обонятельных и вкусовых ощущений является весьма предварительным и в значительной степени основано на нерецензируемой клинической информации [20].
Нарушения обоняния и вкуса, вторичные по отношению к COVID-19, не упоминались в качестве симптомов ни в одном из существующих 56 рецензированных исследований, в которых сообщалось о симптомах у пациентов с подтвержденными случаями заболевания.
Данные об обонятельных и вкусовых симптомах как о потенциальной особенности COVID-19 ограничены заявлениями экспертов и публикациями, не прошедшими рецензирование [21]. Исходя из всего вышеперечисленного, можно сделать выводы о причинах отсутствия фактической информации:
— обонятельные и вкусовые симптомы, возможно, попросту не были выявлены и зарегистрированы;
— если пациенты сознательно не наблюдают за состоянием обоняния и вкусовых ощущений, многие из них могут не знать или не замечать изменений; в то же время возможно ложноположительное выявление симптомов, когда на фоне информационного всплеска человек внезапно обнаруживает у себя нарушение, присутствующее в течение продолжительного времени;
— нарушения обоняния и вкусовых ощущений могут быть симптомами у людей с легкой формой заболевания, а не у критически больных пациентов, которые нуждались в госпитализации и формируют основной контингент, включенный в рецензируемую литературу на сегодняшний день;
— нарушения восприятия запахов и вкусов не являются специфичными не только для COVID-19, но и для респираторных вирусных инфекций в целом.
При этом вовсе не значит, что нарушениям восприятия запахов и вкусов не следует уделять внимания как потенциальным ранним признакам коронавирусной инфекции. Появляющиеся клинические отчеты предполагают, что эта особенность должна быть исследована далее. На практике клиницисты в условиях эпидемии должны учитывать любое новое проявление нарушений обоняния и вкусовых ощущений при отсутствии заложенности носа или респираторных симптомов как потенциальный ранний признак COVID-19.
Правда ли, что кошки и собаки переносят новый коронавирус?
В конце февраля — начале марта 2020 года появились публикации, описывающие случаи выделения вирусной РНК у домашних питомцев, а позднее и случаи заболеваний животных, связанных с SARS-CoV-2 [22, 23, 24, 25]. Ранее в исследованиях вируса SARS-CoV была показана возможность инфицирования кошек, цивет, хорьков и енотовидных собак [26]. При этом вопрос о возможности передачи инфекции от этих видов животных человеку остается невыясненным, несмотря на то, что предполагаемым промежуточным звеном для SARS-CoV были представители рода виверовых [27, 28, 29].
Что действительно важно понимать в отношении взаимодействия нового коронавируса с животными, которые находятся в тесном контакте с человеком?
Во-первых, собаки с большой долей вероятности не могу заболеть при взаимодействии с SARS-CoV-2, равно как не могут и заражать других животных, включая человека, однако, скорее всего, могут транзиторно транспортировать вирус в желудочно-кишечном тракте [30].
Во-вторых, хищные млекопитающие, в частности куньи и кошачьи, являются не только переносчиками нового коронавируса, но и заболевают при инфицировании от человека или сородичей, перенося болезнь, скорее всего, в легкой форме. Это отмечено как при наблюдениях в естественной среде, так и на модельных организмах [31, 32].
В-третьих, условия, при которых возможна передача вирусов от инфицированных людей домашним животным, пока не ясны [33].
В-четвертых, в настоящее время нет доказательств того, что домашние животные могут быть источником COVID-19 для людей. Владельцы домашних животных должны всегда соблюдать правила гигиены и ни при каких обстоятельствах не должны оставлять своих домашних животных.
Владельцы домашних животных должны соблюдать правила гигиены (в том числе мыть руки до и после контакта с животными, их кормом и т. п., а также избегать поцелуев с ними) и поддерживать чистую и гигиеничную домашнюю обстановку.
Больные люди должны ограничивать контакт с животными. Если есть какие-либо изменения в состоянии здоровья домашних животных, следует посоветоваться с ветеринаром.
Противопаразитарные средства эффективны в лечении COVID-19?
Средства массовой информации раз за разом раздувают ажиотаж вокруг «новых» методов лечения и профилактики COVID-19. Если предыдущая волна была сосредоточена вокруг токсичных противомалярийных препаратов (хлорохина, гидроксихлорохина и мефлохина) [34, 35] и средства против вируса Эбола (ремдесивира) [36, 37], то новые исследования нецелевого противовирусного потенциала других старых средств опять вынуждают взывать к здравомыслию и проявлять крайнюю осторожность по отношению к преждевременным громким заявлениям.
Итак, обнаружено, что ивермектин — противопаразитарный препарат, который изменил ход борьбы с эпидемией «речной слепоты» (онхоцеркоза) в Западной Африке около 30 лет назад, используется для лечения стронгилоидоза, филяриатоза, применяется для элиминации малярийных комаров, вшей и чесотки — уменьшает цитопатический эффект SARS-CoV-2 in vitro. В лабораторных испытаниях на культурах клеток однократная доза ивермектина сократила определяемую вирусную РНК SARS-CoV-2 в 5000 раз в течение 48 часов [38].
При этом концентрации ивермектина, заявленные как эффективные против SARS-CoV-2 в лабораторных экспериментах на клеточных культурах, превышают дозировки, утвержденные для безопасного лечения паразитозов у людей [39, 40, 41]. И, несмотря на то, что недавний обзор и метаанализ сообщают, что ивермектин в высоких дозах обладает сопоставимой безопасностью со стандартной низкодозовой терапией, высокие дозы ивермектина показали токсичность в многочисленных исследованиях на животных [42, 43].
Следует отметить, что препарат уже не раз испытывался в отношении различных вирусных инфекций, показывал обнадеживающие результаты в лабораторных экспериментах, но клинические испытания не подтверждали эффективности [44, 45, 46].
В связи с этим еще раз напомню: прежде чем говорить о возможности использования и в особенности об эффективности какого-либо средства для терапии и профилактики конкретного заболевания, необходимо провести многостадийные клинические испытания, чтобы определить, существует ли безопасная и эффективная для человека доза препарата. И даже ускоренные исследования, требуемые в условиях эпидемий, занимают продолжительное время. Затем необходимы дополнительные рандомизированные контролируемые исследования с участием пациентов с конкретной патологией, в которых должна быть продемонстрирована клиническая значимость, а это — годы работы.
В настоящее время наша лучшая защита против COVID-19 заключается в том, чтобы практиковать социальное дистанцирование, избегать толпы людей, часто мыть руки, но при этом держать их подальше от лица, придерживаться здоровой диеты и получать адекватный отдых. Если в корректных исследованиях определят, что ивермектин является предпочтительным препаратом для лечения COVID-19, медицинские работники будут иметь доступ к достаточным количествам препарата для лечения инфицированных пациентов.
Одним из преимуществ ивермектина является то, что он широко доступен во всем мире, поэтому нет необходимости срочно запасаться препаратом, применяемым в ветеринарии, который не одобрен для использования человеком.
Это может привести к ненужным рискам, вызывающим то самое заболевание, которое пытаются предотвратить, — путем потенциального взаимодействия с инфекцией SARS-CoV-2 в местах общего пользования.
Противотуберкулезная вакцина снижает заболеваемость и смертность? Да или нет?
Между тем широко распространившаяся информация об исследовании, не прошедшем рецензирование, в котором обсуждается взаимосвязь обязательной иммунизации против туберкулеза в странах, использующих вакцинацию Bacillus Calmette-Guérin (BCG/БЦЖ), с наблюдающимися низкими показателями заболеваемости и смертности от COVID-19, привела к старту как минимум двух клинических испытаний по профилактическому применению BCG в Австралии и Нидерландах [47, 48, 49].
Хотя некоторые страны, включая США, Италию, Нидерланды, Ливан, Бельгию, не применяют регулярно вакцинацию БЦЖ, она широко используется в ряде развитых и развивающихся стран. Исследователи на основании обработки открытых данных о подушевом доходе (валовой национальный доход на человека, ВНД), опубликованных Всемирным банком за 2018 год [50], выделили три группы стран (низкий, средний и высокий ВНД на человека) с населением более миллиона человек и соотнесли с политикой вакцинации противотуберкулезной вакциной и смертностью от COVID-19 [51].
В анализе было обнаружено, что регулярная вакцинация БЦЖ коррелирует с более низкими показателями смертности, связанной с COVID-19 [52]. Исследователи предположили, что в странах с низким доходом выявляемость инфицированных может оказывать существенное влияние на статистические показатели смертности, в связи с этим результаты основаны на сопоставлении показателей в 60 странах со средним и высоким уровнем ВНД.В странах со средним и высоким уровнем дохода, в которых действует универсальная политика вакцинации БЦЖ (55 стран), зарегистрировано 59,54 ± 23,29 случая на миллион жителей; в то время как в государствах, которые никогда не использовали обязательную БЦЖ-вакцинацию (5 стран), было примерно в 4 раза больше смертельных случаев на миллион жителей (264,90 ± 134,88).
В итоге исследователи предположили, что вакцинация БЦЖ может значительно снижать смертность, связанную с COVID-19.
А также обнаружили, что чем раньше в стране была введена политика вакцинации БЦЖ, тем сильнее выражено сокращение числа смертей на миллион жителей в соответствии с идеей о решающем значении защиты пожилых людей для снижения смертности.
Не вижу особого смысла разбирать, насколько релевантно ссылаться на неопубликованное исследование, а также методику и корректность результатов, поскольку это лишь логическая гипотеза, основанная на некоторых ретроспективных статистических данных, особенно с учетом уже присутствующей в сети критики [53, 54].
В другом статистическом исследовании оценивалась взаимосвязь вакцинации БЦЖ с заболеваемостью и смертностью от COVID-19 с учетом предполагаемой продолжительности жизни, а также температуры окружающей среды во время текущей эпидемии в 136 странах. При этом государства объединялись в три группы по политике вакцинации: А — существует сейчас, B — существовала ранее, но прекращена, C — никогда не существовала. Результаты схожие: в странах, где никогда не проводилась всеобщая иммунизация БЦЖ, заболеваемость и смертность значительно выше [55].
Безусловно, существует озабоченность, связанная с легкомысленным восприятием угрозы от распространения новой коронавирусной инфекции в государствах, где в ходу обязательная вакцинация БЦЖ. Однако, руководствуясь здравым смыслом, в условиях текущей эпидемии необходимо в оперативном порядке клинически проверить работоспособность этих предположений, особенно с учетом того, что препарат не требует дополнительной проверки на безопасность, чем сейчас и занимаются исследовательские центры в Нидерландах, Австралии и некоторых других странах [56, 57].
Со своей стороны предлагаю разобраться, по каким причинам противотуберкулезная вакцинация реально может оказывать влияние на смертность от других тяжелых инфекционных патологий. БЦЖ содержит живой ослабленный штамм Mycobacterium bovis, близкого родственника M. tuberculosis, вызывающего туберкулез (TB). Вакцина названа в честь разработчиков — французских микробиологов Альберта Кальметта и Жан-Мари Камиля Герена, представивших работающую версию в 1921 году. Иммунизация проводится на первом году жизни в большинстве стран мира, она безопасна и дешева, хоть и далека от совершенства, тем не менее предотвращает в среднем около 60% случаев туберкулеза у детей, с большими различиями между странами [58, 59, 60, 61].
Вакцины обычно вызывают иммунные реакции, специфичные для целевого патогена, но БЦЖ может увеличить способность иммунной системы бороться, кроме бактерий TB, с другими болезнетворными микроорганизмами.
Согласно клиническим и обсервационным исследованиям, иммунизация предотвращает около 30% случаев инфицирования любым известным патогеном, включая вирусы, в первый год после ее введения [62, 63, 64, 65, 66].
Здесь считаю необходимым подробнее остановиться на механизмах развития иммунного ответа, чтобы объяснить возможность формирования такой неспецифической резистентности.
Когда патоген попадает в организм, лейкоциты «врожденного звена» иммунной системы атакуют его первыми, таким образом обрабатывается до 99% инфекций. Если эти клетки выходят из строя, задействуется «адаптивное звено» иммунной системы. Т-клетки и продуцирующие антитела В-клетки начинают делиться, чтобы включиться в иммунный ответ. Особенностью процесса является то, что увеличивается продукция определенных Т-клеток или антител, узкоспецифичных для патогена. Как только патоген уничтожен, часть этих антиген-специфических клеток трансформируется в клетки памяти, которые обеспечивают ускоренное производство Т-клеток и В-клеток при следующей встрече с тем же агентом. Именно на этом механизме основана вакцинация.
Предполагалось, что врожденный иммунитет, который во многом обеспечивается системой комплемента и лейкоцитами (моноциты, макрофаги, натуральные киллеры, нейтрофилы), не имеет такой памяти [67, 68]. Как выяснилось, БЦЖ, которая может сохранять жизнеспособность в коже человека до нескольких месяцев, запускает не только специфические В- и Т-клетки памяти к микобактериальным антигенам, но также стимулирует врожденный клеточный иммунитет в течение длительного периода. Этот феномен называют тренированным иммунитетом [69, 70, 71, 72]. Идея подтверждается клиническими и эпидемиологическими исследованиями, которые показали, что БЦЖ снижает общую смертность у детей [73, 74, 75].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, опубликованном в 2018 году, было продемонстрировано, что вакцинация БЦЖ может обеспечивать защиту от экспериментального инфицирования ослабленной формой вируса желтой лихорадки, которая используется в качестве вакцины [76].
В основе процесса формирования иммунологической памяти без задействования адаптивного иммунитета предполагается эпигенетическое перепрограммирование моноцитов через NOD2-рецепторы (нуклеотид-связывающий олигомеризирующий домен-содержащий 2 типа). В результате при взаимодействии с любым инфекционным агентом происходит многократное увеличение выработки цитокинов (медиаторов воспалительного ответа) и мгновенная активация иммунного ответа [77].
Таким образом, взаимосвязь программы вакцинации БЦЖ с рисками, связанными с COVID-19, вполне укладывается в концепцию формирования тренированного иммунитета при вакцинации БЦЖ и обеспечивает неспецифическую защиту от COVID-19, а дальнейшие исследования, изучающие эту гипотезу, оправданы. В странах, где в настоящее время нет обязательной вакцинации БЦЖ, лицам, определяющие политику в сфере здравоохранения, рационально рассмотреть вопрос об увеличении/внедрении вакцинации БЦЖ во время вспышки COVID-19 при тщательной оценке ее безопасности.
