Греховная эпигенетика: каким образом страдания родителей отражаются на их детях
Не так давно обнаруженные механизмы эпигенетического наследования изменили привычные догмы о том, что и как можно получить от своих родителей. Еще не так давно где-нибудь на биофаке за утверждение о возможности влияния на детей условий жизни их родителей можно было и по морде получить. Тем более в России, где становление генетики сопровождалось самыми настоящими репрессиями. Противники этой «буржуазной» и «реакционной» науки тогда даже временно победили, хотя, вообще-то, они утверждали довольно нелепые вещи.
Например, что если мы будем терпеливо, раз за разом, обрубать мышам хвосты, то в каждом следующем помете они начнут все заметнее укорачиваться, пока не исчезнут вовсе. Или что жирафы добились своего, поколение за поколением вытягивая шею к высоким листьям. Иначе говоря — что приобретенные признаки наследуются. И хотя женщины раз за разом рождаются девственницами, блестяще опровергая такие идеи, окончательное торжество современной генетики далось нелегко.
«ДНК -> РНК -> белок»: центральная догма молекулярной биологии не подразумевает движения в обратном направлении. ДНК является носителем передающейся по наследству информации. На основе ее генов считываются молекулы-посредники РНК. На матрице РНК синтезируются белки, чей способ существования и есть жизнь. Смерть здесь — всего лишь механизм обратной связи в этой схеме. Изменчивость ДНК и, как следствие, модификации белков позволяют организмам адаптироваться к изменчивой среде. Более удачные варианты выживают и становятся многочисленнее, остальные — идут «в расход».
Биологическая догма
Но при всем уважении к классической генетике и ее героям в такой упрощенной картине мира на многое придется закрыть глаза. Легко найти массу примеров тому, как совершенно одинаковые с точки зрения ДНК организмы и клетки получают совершенно разные признаки. Например, у крокодилов, да и вообще у рептилий, нет дополнительной половой хромосомы, как у млекопитающих.
Самки и самцы генетически равны, и даже из одного и того же яйца можно вывести либо крокодила, либо крокодилиху — в зависимости от температуры инкубации.
Это, конечно, не деградация хвоста, но уже кое-что довольно близкое. Или — пятнистая окраска кошек: вырастив несколько клонированных котят с полностью идентичными геномами, мы получим совершенно разных на вид животных.
В интернете легко гуглятся фотографии бело-черно-рыжей Рэйнбоу и ее точной копии Сиси с шерстью без единого рыжего или черного пятна. Судя по тому, что клоны радикально не похожи друг на друга, их окраска определяется чем-то еще, помимо самих генов. И ведь это мы еще не вспомнили про разницу взрослого насекомого и личинки, про рабочих пчел и королев…
ДНК — еще не приговор, и догматическая цепочка «ДНК -> РНК -> белок» далеко не так прямолинейна. В конце концов, ведь мы и сами состоим из триллионов клеток, содержащих совершенно одинаковые ДНК, полученные от мамы и папы. Однако наши лейкоциты, эритроциты и нейроны — это «совершенно разные вещи». Каждая клетка организма, как музыкант в оркестре, получает одну и ту же партитуру, но исполняет лишь свою определенную часть, а остальные гены остаются «выключенными».
На самом деле, возможностей регуляции активности отдельного гена так много, что такую настройку лучше сравнить не с грубым выключателем, а с тонкой работой эквалайзера.
Скажем, РНК или белки, синтезированные с одних генов, могут связываться с другими, меняя их активность. Какие-то гены могут быть отложены на дальнюю полку, сохраняясь скрытыми поглубже внутри структуры хромосом навсегда или временно. Но чаще всего производится простое метилирование ДНК: присоединение к определенным участкам небольших молекулярных меток. Как правило, это приводит к выключению гена, хотя тут возможны варианты. Важно то, что в любом случае сама последовательность ДНК не меняется. Сравнив геномы эритроцита и нейрона, геномы Рэйнбоу и Сиси, мы не найдем никакой разницы — хотя разница будет налицо.
Библейские истины
Такая регуляция называется эпигенетической, то есть «над-генетической», и она дает организмам совершенно новый уровень свободы. Эпигенетика позволяет не только держать под рукой все нужные гены, но и использовать их строго по мере надобности, реагируя на изменения следов быстрее и гибче. Метилирование и другие модификации ДНК чутко отвечают на происходящее, настраивая геном в соответствии с личным опытом. Организм человека, испытавшего тяжелый голод, может запустить накопление жировых запасов — на будущий раз. Хуже того: эти настройки могут передаваться по наследству. Вот за это до недавнего времени и полагалось схлопотать по морде: ведь получается, что в принципе какая-то часть личного опыта по наследству все-таки передается. Взять хотя бы Одри Хёпберн.
Икона кинематографа 1960–1970 годов выросла в Нидерландах, и в 16-летнем возрасте пережила страшную голодную зиму 1944-го. Германская блокада привела тогда к настоящему бедствию в западной части страны, где проживало больше 2 млн человек, из которых умерло около 20 тыс. Но и выжившие — и Одри в их числе — навсегда сохранили отпечаток этого события, в том числе подорванное здоровье. Отличная медицина и детальные записи позволили медикам изучить долговременные последствия голодной зимы в Нидерландах куда детальнее, чем последствия ленинградской блокады у нас. Такие работы показали, что негативные эффекты проявляются даже у детей, которые были тогда лишь эмбрионами на первых неделях и месяцах развития.
Их матери вскоре вернулись к нормальному питанию, и новорожденные не отличались даже пониженным весом. Однако впоследствии у них стал обнаруживаться целый ворох проблем со здоровьем, избыточным весом и даже повышенная склонность к развитию психических отклонений. Более того, эти эффекты проявляются и у их собственных детей, как по библейскому обещанию — «грехи отцов падут на детей», пусть и не до самого седьмого колена, а только до третьего. Вопрос лишь в том, какие именно признаки могут передаваться таким путем.
На самом деле, в лице эпигенетики мы столкнулись с довольно редкой для науки ситуацией: у нас есть объяснение, но далеко не все факты. Мы знаем, как может происходить тонкая настройка ДНК, мы показали, что, по меньшей мере частично, она передается по наследству. При этом мы выяснили еще далеко не все эффекты, которые могут быть связаны с эпигенетикой, — а некоторые эксперименты демонстрируют прямо-таки пугающие возможности такого наследования.
На сегодняшний день известно больше сотни примеров эпигенетического наследования у животных, растений и бактерий.
Можно заставить мышей до дрожи бояться запаха вишни (в опытах использовался ацетофенон, один из основных его компонентов), ударяя их разрядами тока. Поразительно, но этот страх будет передаваться и детям, и даже внукам таких животных. Быть может, и мы с вами сохранили дедушкину память о дискуссиях вокруг генетики и «Большом терроре» где-то в метилировании своей ДНК?..
Отступление в химию
Тут пожалуй, стоит напомнить, что вся наша наследственность заключается в 46 хромосомах, которые мы получаем пополам от отца и матери как собственный уникальный ремикс из старых музыкальных хитов. Каждая хромосома — это длинная, в миллионы звеньев, цепочка, состоящая из четырех видов нуклеотидов (не вдаваясь в подробности, будем звать их сокращенно А, Т, Г и Ц). Комбинацией из трех нуклеотидов кодируется одна аминокислота — элементарное звено в полимерной цепочке белков — и вся последовательность, необходимая для кодирования целого белка, образует ген. Специальные группы нуклеотидов отмечают начало и конец гена, и начальный участок — промотор — позволяет регулировать его активность. Здесь обычно и реализуется главный механизм эпигенетической настройки, метилирование.
Метилирование заключается в присоединении к ДНК простейшей и самой мелкой органической молекулы — метана.
Строго говоря, речь идет о его радикале — метильной группе, которая отличается от самого метана лишь отсутствием одного атома водорода: освободившаяся валентная связь высоко активна и при посредничестве ферментов ДНК-метилтрансфераз она присоединяется к нуклеотидам Ц в промоторе гена. У человека известны три вида ДНК-метилтрансфераз, работа которых регулируется другими белками и РНК. В свою очередь, активность сигнальных белков и молекул РНК определяется влиянием массы факторов среды и состояния самого организма. Это позволяет клеткам гибко реагировать на текущую ситуацию и, пользуясь инструментами-метилтрансферазами, вести тонкую настройку генома.
Впрочем, в арсенале эпигенетики есть и другие подходы. Те же хромосомы были бы слишком длинны и неудобны в обращении, если бы их цепочки оставались сами по себе, поэтому обычно они плотно намотаны на белковые «катушки», нуклеосомы. Они обеспечивают дополнительный контроль над генами, связывая их плотнее и не давая проявлять активность или, наоборот, распуская нить и позволяя включиться в работу. Для этого к ним может применяться и метилирование, и другие виды химических модификаций — фосфорилирование (присоединение фосфата), ацетилирование (уксусной кислоты) и т. п.
Новый синтез
Действительно, на нас эпигенетика может иметь влияние не менее серьезное, чем на мышей. Стресс, пережитый матерью от домашнего насилия в период беременности, способен привести к изменению метилирования гена, кодирующего рецепторы глюкокортикоидов, навсегда наделив ребенка повышенной тревожностью и всем, что с этим связано.
ДНК евреев, переживших холокост, и ДНК их потомства несут сходные эпигенетические следы прошлой катастрофы.
Обследование 32 жертв и 22 их уже взрослых потомков показало, что в сравнении с обычными людьми того же возраста у них сильнее метилирован ген FKBP5, активность которого коррелирует с риском развития депрессии. Интересно, что у самих переживших холокост химическая модификация касается одного определенного участка гена, который у их детей и внуков чаще остается нетронутым. Зато у них намного выше шансы заполучить метилирование в другой части гена FKBP5 — так, словно тяжелая травма родителей передалась им склонностью тяжелее реагировать на испытания в собственной жизни, — впрочем, здесь мы рискуем удалиться в совсем уж малонаучные дебри.
Одна из популярных сегодня гипотез связывает с эпигенетикой и гомосексуальность. Сторонники этой идеи приводят довольно весомый пример близнецовых исследований: несмотря на идентичность ДНК однояйцевых близнецов, крайне редко оказывается так, чтобы оба они оказались гомосексуальны. Считается, что полученные от родителей эпигенетические маркеры влияют на восприимчивость эмбриона к материнским гормонам, определяя и ход его полового развития — после зачатия, но уже до рождения.
Матери тут вообще, видимо, главное, что имеет значение. Можно испытать детей мышиных самцов, затерроризированных вишней: они будут точно так же бояться ее запаха. Но если взять только сперму и искусственно оплодотворить не обученных бояться самок, то никакого страха к запаху вишни у такого потомства не обнаружится. Считается, что эпигенетические «настройки» генома у млекопитающих наследуются в основном по материнской линии, а химические маркеры на ДНК, полученной от отца, довольно быстро стираются. Конечно, и они оказывают определенное влияние, но если вспоминать про падающие на детей грехи, то насчет отцов тут — некоторое преувеличение. Но все равно, как и всякая «библейская истина», она пугает, если вдуматься в нее как следует.
Получается, что все, происходящее с нами, — да и все, что мы сами делаем с собственной жизнью, скажется не только на нас, но и на наших детях и внуках. Причем заранее сказать, как именно наш опыт отразится на них, в большинстве случаев нельзя.
Например, эксперименты на мышах показали, что дети приученных к спиртному мышей — вопреки всякому ожиданию — были чувствительнее к действию алкоголя и были менее склонны к развитию такой зависимости.
Зато ни по каким мордасам теперь за это не отвесят. Холивар, который еще дарвинисты и ламаркисты устроили вокруг жирафа, продолжился тяжелым и принципиальным противостоянием в советской биологии 1930-х, но закончился так, как и полагается холивару, — где-то посередине. Личный опыт наследуется, хотя и совершенно не так, как думали Ламарк и советские неоламаркисты. Но и догматическая строгость классической генетики описывает далеко не всю картину: «память поколений» может влиять на нас куда сильнее, чем казалось еще до недавнего времени. И если кого-то это выводит из себя — возможно, так проявляют себя «настройки» ДНК, доставшиеся ему от мамы или бабушки.