Долгие истории ошибок. Краткое введение в доказательную медицину от эпидемиолога Василия Власова
Вице-президент Общества специалистов доказательной медицины и профессор НИУ ВШЭ Василий Власов рассказывает корреспондентке «Ножа» о том, каковы основные принципы доказательности в медицине, какие побочные действия лекарств нередко обнаруживаются лишь спустя десятилетия и почему эффективность антидепрессантов весьма сомнительна.
Доказательная медицина — это метод принятия медицинских решений, основанный на систематическом исследовании статистических данных. Одним из ее отцов считается шотландский врач Арчибальд Кохрейн, опубликовавший в 1972 году ставшую весьма влиятельной монографию Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services («Полезность и действенность: случайные размышления о здравоохранении»).
Он обратил внимание на важность систематических обзоров однотипных медицинских исследований. Его деятельность привела к созданию базы данных систематических обзоров Cochrane Library и крупнейшей международной организации доказательной медицины Cochrane Foundation, занимающейся созданием систематических обзоров — исследованием опубликованных статистических данных, которые позволяют показать, полезен ли в среднем тот или иной метод лечения, или же демонстрируют, что доказательств его полезности недостаточно.
На основании таких обзоров медицинские ассоциации по всему миру вырабатывают стандартизированные гайдлайны лечения заболеваний.
Методология формирования всемирно признанной шкалы уровня доказательности лечения разрабатывалась с 2000 года международной организацией GRADE. Ею пользуется более сотни медицинских ассоциаций по всему миру, включая ВОЗ и Cochrane Foundation. Несмотря на то, что статистические исследования существующих данных проводятся строгими математическими методами, нельзя считать, что сообщество исследователей в области доказательной медицины достигло консенсуса по всем вопросам. Так, в 2018 году Cochrane Foundation раскололась: из нее был исключен один из сооснователей — Питер Гоче, а с ним ушли еще трое из восьми руководителей. Разногласия касались критики, которой Питер Гоче и его сторонники подвергли систематический обзор эффективности вакцины против папилломавируса человека.
Как и любой другой научный метод, метод доказательной медицины — не панацея, а ее выводы не являются истиной в последней инстанции. Доказательное принятие решений — это способ по возможности наиболее строго систематизировать все известные данные и принимать решения на этой основе. Доказательная медицина пытается предоставить максимально надежные из возможных медицинских знаний и руководствуется принципом «не навреди». Лечение с недоказанной эффективностью с точки зрения этой медицины по умолчанию полагается неэффективным или вовсе вредным.
Как и любые другие методики, основанные на обработке статистических данных, доказательная медицина может делать выводы лишь об однородных заболеваниях и однородных массивах пациентов, сегментированных по поддающимся классификации формальным признакам. Поэтому медицинские практики, претендующие на эффективность лишь в случае подбора индивидуальных схем лечения или крайне сложно составленных препаратов, с точки зрения доказательной медицины верифицировать почти невозможно.
Несмотря на такие ограничения, сегодня доказательная медицина — это международный стандарт в области медицинского знания.
Крупнейшей организацией сторонников доказательной медицины в России является Межрегиональное общество специалистов доказательной медицины, продвигающее ее методы у нас. Его вице-президент Василий Власов с 1998 по 2012 год был главой российского отделения Cochrane Foundation, а с 2007 по 2017 год — российским представителем в Европейском комитете ВОЗ по доказательному принятию медицинских решений (EVIPNet WHO Europe).
Вплоть до 1970-х годов в науке был распространен подход научной медицины (science-based medicine), в рамках которого лечение назначалось на основе теорий, упрощенно описывающих функционирование различных систем человеческого организма и механизмы развития заболеваний. Часть врачей до сих пор полагает, что если у них есть правильное представление о том, как развивается болезнь, то они могут ее правильно лечить. То есть могут фактически из головы, из собственного понимания процессов извлечь правильный способ действий. Отчасти у них есть основания для этого, потому что в некоторых случаях такой способ суждения работает и приводит к хорошему результату. Но он непредсказуем, ведь неизвестно, насколько теория правильна.
Такой подход используется для ситуаций, в рамках которых у нас нет проверенных знаний об отдельных вмешательствах. Например, по отношению к COVID-19 у нас до сих пор нет точной информации, что работает, а что нет. И врачи начинают действовать на основании фундаментальных соображений и научных знаний, которые хранятся у них в голове с института.
Сегодня доминирует доказательный подход (evidence-based medicine), согласно которому любую, даже самую убедительную теорию необходимо проверять с помощью испытаний в рамках конкретных ситуаций. Прежний подход никуда не исчез, но занял периферийное место. Сама по себе идея доказательной медицины не является новой. Рекомендация действовать проверенным способом — всего-навсего обычная рациональность. В этом нет никакого чуда: естественно действовать таким способом, в отношении которого мы знаем, что он работает. Проблема только с тем, откуда у нас появляется уверенность, что некий способ работает. И здесь выступают на первое место современные методы исследования, сформулированные в XX веке.
Идея клинических испытаний
Идея о необходимости клинических испытаний на случайной контролируемой выборке постепенно осваивалась врачами и привела к возникновению клинических испытаний.
Сами по себе такие испытания — это современное развитие старой идеи исследования методом единственной разницы. Если мы совершаем одинаковые действия, то получаем примерно одинаковые последствия в пределах случайности. Если мы какое-то условие в наших действиях изменяем и получаются другие результаты, то у нас появляется основание полагать, что это изменение в результатах есть следствие изменения способа действий. Эта логика — фундамент клинических испытаний.
Для клинических испытаний берут примерно одинаковые группы пациентов и вносят в их лечение только одно различие. Если получается, что больные выздоравливают по-разному, то появляются логические основания предполагать, что изменение в исходе болезни есть следствие нового элемента лечения. Идея простая, и к ней только привинчивается статистический элемент, чтобы узнать, насколько велико это различие, чтобы мы могли считать его неслучайным.
Статистика помогает обрисовать пределы, в которых несовпадения являются случайными.
Мы можем сегодня съесть 600 грамм еды, а завтра 800. Но мы не заметим разницы. Почему? Потому что она обычная. Однако если в какой-то день мы съедим три килограмма еды, то такую разницу мы точно заметим. Так и в науке: некоторые вещи являются обычными случайностями, а некоторые — необычными. Статистический анализ предназначен для того, чтобы выявить необычные отклонения в сравнении с обычными колебаниями. Он является неотъемлемой частью любого исследования и почти любой медицинской публикации.
Также существует техника метаанализов — это дополнительная статистическая техника, которая используется для обобщения данных в обзорах. Ее основа — систематический обзор. Исследователь собирает всю доброкачественную информацию, полученную в мире по какому-то вопросу, и объединяет ее. Цель — извлечь обобщенное знание из множества разных работ и ответить на вопрос: насколько вообще препарат / метод лечения эффективен? На 6, 16 или 36 процентов? Ведь в разных исследованиях получены разные результаты. Для этого и нужна техника метаанализа. Придумали ее больше 50 лет назад и после этого значительно усовершенствовали.
Cегодня даже принято говорить, что нужно меньше обзоров и метаанализов, потому что доброкачественных исходных данных по многим вопросам оказывается слишком мало, чтобы их объединять.
Тем не менее это очень важная область деятельности, потому что при тщательном анализе опубликованных данных выявляются, например, фальсифицированные исследования. Обычный врач, читающий отдельные статьи, не может обнаружить, что исследование сфальсифицировано или что это повторная публикация уже проведенной и опубликованной работы. Ему кажется, что он читает о новом исследовании. Именно систематический обзор позволяет выявить и такие публикации, и фальсификации.
О невоспроизводимости
Иногда оказывается, что исследования невоспроизводимы: различия между результатами якобы идентичных исследований слишком велики для того, чтобы их можно было объяснить случайностями. Здесь в первую очередь срабатывают различия в методике.
Например, в 2013 году компания Novartis предложила новый препарат для лечения застойной сердечной недостаточности — серелаксин. Это состояние, когда в результате различных проблем, даже не обязательно сердечных, сердце начинает плохо перекачивать кровь, возникают отеки. И оно довольно быстро приводит к смерти.
Лекарство от сердечной недостаточности искали давно, и основным препаратом, который использовали много лет и который считался чуть ли не единственным эффективным, был дигоксин, получаемый из наперстянки. В конце XX века выяснилось, что он действительно вызывает некоторые улучшения, но на самом деле люди, которые не лечатся, живут немного дольше, чем те, которые употребляют дигоксин.
Поскольку врачи в основном наблюдают результаты в ближайшей перспективе, а отдаленные результаты наблюдаются только в хорошо организованном исследовании, то долгое время врачи заблуждались. Это пример невоспроизводимости, связанный с длительностью наблюдения.
Позже для избавления от застойной сердечной недостаточности создали лекарство, основанное на новом физиологическом механизме. Оно должно было стать дополнительным в ее лечении.
Как же проводились его клинические испытания? Исследователи взяли общепринятый дигоксин, добавили к нему новое средство серелаксин, сравнили с другим известным препаратом — и обнаружили, что составленная комбинация действует лучше, чем дигоксин.
Часть медиков восприняла новое лекарство с восторгом, его начали активно применять. Однако другие ученые увидели методический дефект в клинических испытаниях и указали на то, что правильно было бы изучить добавление серелаксина к дигоксину и сравнивать это с применением одного дигоксина. Тогда наблюдалась бы единственная разница — и эффект можно было бы приписать только новому лекарству.
Novartis утверждала, что такое исследование необязательно, а ученые, работающие на компанию, объясняли, почему оно не нужно. Тем не менее в 2018–2019 годах они всё-таки организовали испытания, в которых была использована схема, рекомендованная критиками. В результате выяснилось, что серелаксин не приносит дополнительной пользы. Однако комбинированный препарат до сих пор успешно продается.
Бывают и фальсификации. Насколько они часты, мы не знаем.
Есть примеры очень влиятельных манипуляций. Например, профессор здравоохранения Университета Абердина Алисон Авенеллпровела расследование, доказавшее, что японский исследователь Йошихиро Сатона протяжении 20 лет публиковал фальсифицированные исследования в области лечения остеопороза.
Они были очень влиятельны: на основе его результатов другие планировали свои исследования и клинические испытания, в них участвовали тысячи людей. И всё это было зря, ведь они основывались на фальшивых данных.
Это, конечно, уникальный пример, ставший возможным потому, что Алисон Авенелл — блестящая исследовательница, которая делает множество систематических обзоров, и это один из очень ярких результатов ее работы.
О побочных эффектах
Лекарства с сильными побочными эффектами отметаются в ходе предварительных (доклинических) исследований, и до клинических испытаний доходят в основном препараты, у которых побочные эффекты встречаются значительно реже или они относительно слабые.
Поэтому в ходе клинических испытаний третьей фазы, о которых обычно и имеет смысл говорить, ожидается, что полезные эффекты преобладают над вредными. Допустим, в результате полезные эффекты выявляются при исследовании с участием 500 пациентов, а вредные эффекты, поскольку они редкие, на такой выборке (всего 500 пациентов) статистически значимо не выявляются. В итоге делается вывод, что этих эффектов как бы нет. Однако когда препарат начинают применять широко, то на тысячах пациентов негативные эффекты проявляются весьма отчетливо.
Иногда эффект не проявляется в клинических испытаниях потому, что они нацелены на краткосрочную проблему.
Например, если речь идет о препарате для профилактики послеоперационных кровотечений, то он будет изучаться в том периоде, когда есть опасность этих кровотечений, то есть неделю—две после операции. В более отдаленной перспективе этот препарат может убивать пациентов, но это останется незамеченным, пока не будет проведено другое — длительное — испытание или не будут проанализированы данные об этих пациентах: что с ними происходит в течение одного—двух лет.
Примеры, когда лекарство выполняет свою функцию в коротком периоде, а за его пределами оказывается, что у людей в связи с этим препаратом возникают проблемы, есть, и боюсь, что их значительно больше, чем мы знаем.
У некоторых препаратов такие эффекты были выявлены через 50 лет после начала их применения в медицине.
Например, апротинин применяется как раз для профилактики кровотечений. В отдаленной перспективе он вызывает рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — и поэтому не используется в США. А в Европейском союзе и России сочли, что долгосрочное повышение риска смертности незначительно и апротинин продолжает применяться.
Обнаруживаются такие побочные эффекты по-разному. Иногда их наблюдают врачи и им кажется, что проблему следует изучить глубже. Иногда пациентские организации привлекают к проблеме внимание на протяжении довольно долгого времени, пока профессиональная медицина ею не займется. Иногда исследователи задаются такими вопросами и проводят анализ.
В последние 10–15 лет развивался большой скандал в связи со специальными сетками, которые урологи и гинекологи вшивали пожилым женщинам для лечения недержания мочи. Механизм простой: хирург создает конструкцию, поддерживающую уретру, — и это действительно помогало. Но возникало специфическое воспаление, формировалась рубцовая ткань, начинались боли. Серьезная борьба за то, чтобы прекратить эту практику, продолжалась много лет. Сейчас в некоторых странах создают специальные клиники, где опытные врачи проводят сложные операции по извлечению имплантированных сеток.
О классах препаратов сомнительной эффективности
Одна из самых ярких звезд доказательной медицины нашего времени Питер Гоче на протяжении последних 15 лет много сил потратил, объясняя, что антидепрессанты не только не действуют, но и наносят больным серьезный вред. В 2013 и 2015 годах он издал книги Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Healthcare («Смертельная медицина и организованная преступность: как большая фарма коррумпировала здравоохранение») и Deadly Psychiatry and Organised Denial («Смертельная психиатрия и организованное отрицание»), связанные в том числе с проблемой продвижения антидепрессантов.
Питер Гоче не просто психиатр или биолог, который взялся не за свое дело. Это человек, который всем своим предшествующим жизненным опытом доказал, что умеет работать и интерпретировать медицинские данные лучше, чем другие эксперты. Я не являюсь специалистом именно в этой теме, но есть серьезные сомнения в том, что разговоры психиатров о правильном подборе антидепрессантов и получении в результате необходимого эффекта, — правильны. Не исключено, что психиатры заблуждаются и вводят в заблуждение пациентов.
Если учесть, что у психиатров, и в особенности у психологов, манипулирование больными является существенной частью практики, то не исключено, что их собственные заблуждения переливаются в заблуждения пациентов.
Исходя из того, что между врачами и пациентами устанавливаются гармоничные отношения, не стоит делать вывод, что средство, которое они применяют, является эффективным.
Проблема с эффективностью и безопасностью антидепрессантов — это проблема на долгие годы.
Препаратов сомнительной эффективности много. Например, популярные в России иммуномодуляторы. Они вообще не имеют действия, доказанного удовлетворительными исследованиями. Интерфероны научились делать в больших количествах современными методами еще в 1970-е годы, и с той поры их пытаются приспособить к лечению всех болезней. Но до сих пор нет ни одной болезни, при которой они были бы действительно эффективны.
О косметологии
Высокое доверие к науке эксплуатируется производителями косметики, которые часто пишут рядом с обещанным эффектом слово «доказано» и ставят звездочку, а примечание сообщает, что результаты являются данными «собственной оценки», проведенной в ходе эксперимента примерно с 20 участниками.
Вся «наука» о косметических средствах настолько связана с маркетингом, что даже не хочу об этом говорить. Эти данные не являются научными и не публикуются в рецензируемых журналах.
Большая часть косметических средств — пустышки, которые люди воспринимают как чудодейственные и платят за них бешеные деньги.
Посмотрите на бутылку с шампунем у себя в ванной или на крем, и вы увидите, что там указывается огромное количество якобы невероятно полезных веществ, которые есть в составе средства. Но исследовать комбинации такого большого количества компонентов просто невозможно!
Медицина и фармация таких исследований не проводят, нам дай бог разобраться бы с действием отдельных веществ. Более того, нет никаких доказательств того, что в шампунях, которые стоят пять долларов и выпускаются сотнями тысяч бутылок, вообще реально содержатся, например, масла тропических фруктов. Конечно, иногда обнаруживаются побочные эффекты косметики и тогда препараты быстро изымают, но, как правило, в этом нет необходимости — ведь они всего лишь пустышки.
