Гормональное удушье. Связь гормонов и бронхиальной астмы

Гендерное неравенство в заболевании астмой

Заболеваемость бронхиальной астмой в разных странах варьирует от 1 до 18%. В 2019 году в мире насчитывалось 262 млн астматиков, почти полмиллиона людей умерло от этой болезни. В России распространенность астмы среди взрослых составляет 6,9%, среди детей и подростков — около 10%.

Существуют гендерные и возрастные различия в развитии болезни. В детском возрасте ее жертвами чаще становятся мальчики, чем девочки. В подростковом и взрослом возрасте астма гораздо чаще атакует представительниц женского пола.

Возраст манифестации астмы — критический фактор, определяющий вероятность ремиссии и тяжесть заболевания. Астма, стартовавшая в детстве, достигает ремиссии в 60% случаев. Взрослая астма — гораздо более тяжелый фенотип: она носит хронический характер и достигает ремиссии лишь у 3-18% пациентов.

Так как в большинстве случаев астма стартует у женщин позже, зачастую именно им достается тяжелый вариант заболевания.

Гендерные различия в заболеваемости астмой связаны с женскими и мужскими половыми гормонами. Во время пубертата у мальчиков повышается выработка андрогенов, которые защищают от развития астмы. У девочек в период полового созревания формируется менструальный цикл, связанный с колебанием уровней эстрогена и прогестерона. Постоянные «гормональные качели» влияют на работу иммунной системы, обостряют воспалительные реакции и делают женщин восприимчивыми к астме. Во время менопаузы, когда активность половых гормонов снижается, вероятность заболеть астмой гораздо ниже.

Ищутся способы снижения астматического риска у женщин репродуктивного возраста, и на данный момент больше всего доказательств получено в отношении гормональных контрацептивов. Немецкое когортное исследование с участием 1191 молодой женщины продемонстрировало, что применение гормональной контрацепции снижает риск развития астмы на 27%. Недавнее лонгитюдное исследование Великобритании с участием 564 896 женщин в возрасте 16-45 лет также продемонстрировало способность этих препаратов (как КОК, так и прогестинов) снижать астматический риск. Снижение риска заболеть астмой коррелировало с длительностью применения контрацептивов.

У 10-40% женщин с астмой в перименструальный период ухудшаются симптомы заболевания. Это явление получило название перименструальная астма (ПМА). Женщины с ПМА чаще прибегают к фармакотерапии и госпитализируются в связи с астмой. Зачастую ПМА не поддается контролю и приводит к тяжелым осложнениям.

Лонгитюдное исследование с участием более 83 тыс. женщин с астмой выявило способность гормональных контрацептивов смягчать симптомы ПМА.

Защитный эффект гормональных контрацептивов в отношении астмы и ее обострения в перименструальный период связан с их способностью обеспечивать стабильный уровень половых гормонов и устранять «гормональные качели». Кроме астмы, колебания уровней гормонов в течение менструального цикла повышают риск рака яичников, обильных менструаций и анемии, дисменореи, эндометриоза, миомы матки, ПМС. Гормональные контрацептивы создают условия «покоя» для репродуктивной системы и нивелируют риск этих заболеваний.

Стандартная схема приема КОК — режим 21/7, при котором наблюдается 7-дневное менструальное кровотечение. Однако существуют и пролонгированные режимы. Например, КОК с содержанием эстрадиола валерата и диеногеста может применяться в режиме 26/2, что сокращает период менструации до двух дней и обеспечивает более стабильные уровни гормонов по сравнению со стандартным режимом приема КОК.

Пролонгированные режимы — наиболее надежная защита от возникновения астмы и ПМА. КОК с содержанием эстрадиола валерата и диеногеста — единственное средство, одобренное для лечения обильных менструальных кровотечений, приводящих к развитию анемии. Последняя признана мощным фактором риска бронхиальной астмы.

Эстрадиола валерат — вещество, идентичное по составу натуральному эстрогену. Гормональные контрацептивы с его содержанием на 60% реже вызывают образование тромбов, чем обычные КОК, нормализуют обмен веществ, повышают либидо, устраняют нарушения менструального цикла.

Использование препарата с эстрадиола валератом и диеногестом в течение трех месяцев уменьшает кровопотерю во время месячных более чем на 70%. Если его применять в течение полугода, этот показатель увеличивается до 90%.

Влияние D-гормона на астматический риск

D-гормон — второе название витамина D, вырабатываемого кожей под воздействием УФ-излучения. В отличие от всех других витаминов, он превращается в нашем организме в активную гормональную форму. Рецепторы к D-гормону обнаружены в большинстве тканей человеческого тела, что объясняет его влияние на работу многих органов и систем. Недостаток этого нутриента ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических расстройств, воспалительных патологий, включая астму.

Влияние дефицита D-гормона на возникновение астмы проявляется уже внутриутробно. Его нормальный уровень в организме беременной снижает риск возникновения атопического дерматита и бронхиальной астмы у ребенка в первые четыре года жизни.

У 68,1% детей с астмой обнаруживается дефицит витамина D, у 31,28% — недостаток нутриента. Низкие уровни витамина D коррелируют с маркерами астмы — увеличением количества IgE и эозинофилов.

Недостаток D-гормона в организме — более сильный предиктор развития астмы, чем уровень IgE и наследственная предрасположенность к заболеванию.

Чаще всего в патогенезе астмы лежит Т2-воспаление, связанное с гиперактивностью Th2-клеток (врожденных лимфоидных клеток второго типа), которые продуцируют провоспалительные цитокины ( IL-4, IL-5, IL-9. IL-13). Витамин D способен нивелировать Т2-воспаление: при его нормальном содержании в организме увеличивается количество Т-регуляторных клеток, которые подавляют активность Th2-клеток и их цитокинов.

Недостаток витамина D не только провоцирует развитие астмы, но и утяжеляет ее течение. У пациентов с неконтролируемой астмой (не отвечающей на ингаляционные ГКС и другие медикаменты) он встречается гораздо чаще, чем у людей с контролируемым заболеванием. Прием препаратов с витамином D такими пациентами повышает эффективность фармакотерапии.

Суточная профилактическая доза витамина D для взрослых составляет 600–800 МЕ холекальциферола. У детей, в зависимости от возраста, она варьирует от 1000 до 1500 МЕ в сутки.

Союз педиатров России рекомендует всем беременным принимать 2000 МЕ холекальциферола в сутки вне зависимости от срока гестации.

Тучный фенотип заболевания

Первые доказательства связи астмы с ожирением были получены почти 40 лет назад. Позже эту связь подтвердили многие метаанализы и крупномасштабные исследования. В частности, норвежское лонгитюдное исследование с участием 135 000 взрослых продемонстрировало, что при ИМТ 25–29 риск астмы увеличивается в 1,27 раза, при ИМТ более 30 — в 1,78 раза. В возрасте 25–30 лет возрастание ИМТ на каждую единицу повышает риск астмы у мужчин на 10%, у женщин — на 7%.

Глобальная инициатива по борьбе с астмой признала сочетание астмы с тучностью самым распространенным фенотипом заболевания. Почти 60% пациентов с тяжелой или резистентной к лечению астмой страдают ожирением.

Высокому риску развитию астмы подвергаются и дети, рожденные от тучных матерей. У таких детей вероятность развития заболевания в младенческом возрасте возрастает более чем на 30%.

Риск астмы в детском возрасте коррелирует со значением ИМТ, при наличии ожирения он возрастает в два раза. Тучность провоцирует возникновение и осложняет течение астмы с помощью нескольких механизмов, включая гормональный дисбаланс.

Жировая ткань — полноценный эндокринный орган, вырабатывающий гормоны (адипокины). Один из них — адипонектин. В отличие от других гормонов жировой ткани, при ожирении его выработка не увеличивается, а уменьшается. Адипонектин обладает противовоспалительными свойствами, при его недостатке возникает системное воспаление, лежащее в основе патогенеза бронхиальной астмы.

Еще один гормон жировой ткани, участвующий в развитии астмы, — лептин. У тучных людей его уровень в крови гораздо выше, чем у людей с нормальным весом. Лептин стимулирует выработку медиаторов воспаления (TNF-α, IL-6), приводит в боевую готовность парасимпатическую нервную систему. Всё это способствует сужению дыхательных путей и гиперреактивности бронхов.

Воздействие на гормоны жировой ткани — перспективный метод лечения астмы, связанной с ожирением. Однако пока он исследуется только на животных моделях. В частности, экзогенное введение адипонектина жирным мышам с индуцированной астмой снижало воспаление в легочной ткани и улучшало функции дыхательных путей.

При тучности наблюдаются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Избыток инсулина в крови приводит к гипертрофии гладкой мускулатуры дыхательных путей, гиперреактивности бронхов и ремоделированию легких. Всё это повышает риск развития астмы.

В настоящее время нет конкретных рекомендаций по медикаментозному лечению астматиков с ожирением. При тучности часто наблюдается нейтрофильный фенотип астмы, которому свойственны тяжелое течение, частые обострения, невосприимчивость дыхательных путей к высоким дозам ингаляционных кортикостероидов и новым методам лечения моноклональными антителами.

Единственный доказанный способ улучшения состояния таких пациентов — похудение.

Даже незначительное снижение веса (на 5-10%) с помощью ограничения калорийности рациона и физической активности существенно улучшает контроль астмы и связанное с ним качество жизни.

В случае морбидного ожирения (ИМТ> 40) либо ожирения, не поддающегося консервативным методам лечения, эффективным вариантом терапии может быть бариатрическая хирургия. Интересно, что бариатрия положительно влияет на течение астмы при тучности не только за счет снижения веса, но и нормализации состава кишечной микробиоты.

Кишечный микробиом влияет на патогенез и тяжесть заболеваний, связанных с воспалением, включая ожирение, метаболический синдром, бронхиальную астму. Здоровая микробиота продуцирует много короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), подавляющих выработку провоспалительных цитокинов и снижающих воспаление.

У людей с «тучной астмой» наблюдается дисбиоз и недостаток выработки КЦЖК. Бариатрическая операция вызывает быстрые изменения состава кишечной микробиоты, которая начинает вырабатывать больше этих веществ. Повышение продукции КЦЖК снижает воспаление дыхательных путей и симптомы астмы. Эффекты, связанные с модуляцией микробиоты после бариатрии, сохраняются годами.

Защитная роль мелатонина

Существует взаимосвязь между нарушениями сна и риском развития астмы. Недавнее 10-летние исследование с участием более 450 тыс. человек продемонстрировало, что у людей с низкой генетической предрасположенностью к астме при наличии нарушений сна риск заболевания возрастает на 24%, у людей с высокой генетической предрасположенностью и инсомнией — на 55%.

Здоровый сон (в зависимости от степени генетической предрасположенности к астме) снижает астматический риск на 37-44%.

За качество сна отвечает гормон мелатонин. И если раньше он рассматривался только как регулятор циркадного ритма сон — бодрствование, то сегодня известно, что его функционал гораздо шире. Мелатонин служит мощным иммуностимулятором и антиоксидантом, оказывает положительное влияние на многие системы организма. Мелатониновые препараты демонстрируют клиническую эффективность при эндометриозе, некоторых онкозаболеваниях, мигрени, патологиях дыхательных путей, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких.

У пациентов с бронхиальной астмой наблюдается низкое содержание мелатонина в слюне в течение суток, сбой циркадного ритма выработки гормона. Эти нарушения провоцируют инсомнию и ухудшают компенсацию астмы. Включение мелатониновых препаратов в схему лечения астмы устраняет нарушения сна, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает концентрацию общего IgE в крови.

Один из способов снизить астматический риск — не спать с включенным светом ночью, так как воздействие искусственного освещения нарушает выработку мелатонина. У тех, кто спит в темноте, также снижается риск аллергии, психических расстройств и онкозаболеваний.