Не только гормон сна. Мелатонин и женские болезни

Защита яйцеклеток от окислительного стресса

Каждый год появляется новая информация о сигнальных молекулах, влияющих на репродуктивные процессы в женском организме. К таким сигнальным молекулам относится и мелатонин. Если раньше он считался исключительно гормоном сна, то сегодня науке известно, что его функционал гораздо шире.

Главным «производителем» мелатонина является эпифиз, но в каком-то количестве этот гормон способны вырабатывать практически все клетки организма. Рецепторы к мелатонину обнаруживаются во многих тканях, в том числе в яйцеклетках и фолликулярной жидкости. Этим объясняется его способность влиять на процессы овуляции, зачатия и эмбриогенеза.

Одна из доказанных причин женского бесплодия — гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) во время овуляции. Биологический смысл овуляции заключается в выходе яйцеклетки из фолликула для ее оплодотворения. АФК, синтезируемые клетками эндотелия сосудов и макрофагами, стимулируют процессы созревания яйцеклеток и разрыв фолликулов. Избыток АФК повреждает яйцеклетки и снижает их качество, что негативно влияет на фертильность.

Мелатонин — мощный антиоксидант, способный защищать яйцеклетки от разрушающего действия окислительного стресса, запускаемого АФК. Он широко применяется в репродуктивной медицине, в том числе при проведении ЭКО.

Успешность ЭКО во многом зависит от качества полученного биологического материала, в том числе ооцитов. Применение препаратов с мелатонином способствует получению ооцитов высокого качества.

Российские ученые оценили эффективность мелатонина при подготовке к ЭКО. В исследовании приняли участие 84 пациентки с диагнозом бесплодие и инсомния. Женщин разделили на две группы: первая группа, кроме стандартной подготовки к ЭКО, получала мелатонин, вторая проходила только стандартную подготовку.

В первой группе было получено значительно больше ооцитов высокого качества и наблюдалась более высокая частота оплодотворения, чем во второй. Кроме того, терапия мелатонином увеличила вероятность получения качественных бластоцист на 41,7%, наступления беременности при проведении криопереноса в 2,5 раза. Схожие результаты демонстрируют и зарубежные исследования.

Укрощение эндометриоза

Эндометриоз — заболевание, при котором ткань, напоминающая эндометрий, разрастается вне полости матки. Эта патология атакует 10% женщин, и если раньше она в основном обнаруживалась у 35—40-летних пациенток, то сегодня все чаще выявляется в молодом и подростковом возрасте.

92–94% всех случаев эндометриоза приходится на генитальную форму, при которой поражаются органы и ткани репродуктивного тракта. В 40% случаев генитальный эндометриоз осложняется бесплодием.

Основные методы лечения эндометриоза — гормонотерапия, оперативное вмешательство и их сочетание. Кроме того, все больше доказательств положительного влияния препаратов с мелатонином на течение болезни.

Эндометриоз — эстрогензависимое заболевание. В отличие от нормального эндометрия, очаги эндометриоза синтезируют слишком много эстрадиола — наиболее активного эстрогена. Избыток эстрадиола запускает клеточную пролиферацию и воспаление, что способствует прогрессированию эндометриоза. Мелатонин снижает выработку эстрадиола и блокирует рост патологических образований.

В эндометриоидных очагах обнаруживается гиперактивность фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), чего нет в нормальном эндометрии. Подавление активности ЦОГ-2 — одна из ключевых задач при лечении эндометриоза. Мелатонин подавляет выработку фермента, а также молекул клеточной адгезии, способствующих прилипанию лейкоцитов к эндотелию. Все это уменьшает воспаление в очагах эндометриоза и препятствует их разрастанию.

В 91,4% случаев генитальный эндометриоз сопровождается болевым синдромом, который может проявляться в виде боли во время менструаций, половой близости либо хронической тазовой боли. Комплексное лечение заболевания (иссечение патологических очагов + длительная гормонотерапии) не избавляет полностью от болей. Следствие болевого синдрома — психоэмоциональные нарушения, которые встречаются у 77% женщин с эндометриозом.

Хроническая боль почти всегда связана с нарушением биологических ритмов. Она часто сопровождается сбоем ритма сон — бодрствование, инсомнией. Мелатонин устраняет болевой синдром за счет нормализации циркадных ритмов, повышения качества сна, а также прямого воздействия на мозговые структуры, отвечающие за восприятие и контроль боли. Включение препаратов мелатонина в схему лечения эндометриоза смягчает болевые ощущения, связанные с заболеванием.

Медики НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта запатентовали метод лечения наружного генитального эндометриоза с помощью мелатонина. Он заключается в ежедневном приеме определенной дозы препарата мелатнонинового ряда в течение полугода. Этот способ может использоваться в качестве монотерапии либо сочетаться со стандартной гормонотерапией эндометриоза.

Эффективность методики была оценена в клиническом исследовании. Пациенток с наружным генитальным эндометриозом разделили на несколько групп:

• Первая группа получала лечение мелатонином + стандартную гормонотерапию (агонисты ГнРГ либо диеногест).
• Вторая группа получала только стандартную гормонотерапию.
• Третья группа принимала только препараты с мелатонином.

Спустя шесть месяцев исследователи оценили результаты лечения. У женщин первой группы наблюдалось более выраженное уменьшение тазовой боли, симптомов тревоги и депрессии по сравнению со второй группой. Последующее наблюдение в течение года показало, что в первой группе частота наступления беременности значительно выше, чем во второй.

Монотерапия мелатонином тоже продемонстрировала отличные результаты: все пациентки отмечали отсутствие боли, улучшение психоэмоционального состояния и качества жизни.

Примером успешного применения мелатонина при выраженной стадии эндометриоза может служить следующий клинический случай:

Пациентке со II степенью наружного генитального эндометриоза провели операцию по удалению его очагов. После этого ей была назначена длительная гормональная терапия КОК. Однако лечение не помогало, женщина постоянно страдала от тазовой боли, а через 4 года после операции случился сильный рецидив, потребовавший повторного хирургического вмешательства. Послеоперационное заключение — наружный генитальный эндометриоз IV степени.

Вторая операция и последующая гормонотерапия не смогли обуздать эндометриоз: через несколько лет опять случился рецидив и опять потребовалась лапароскопия. После операции женщина в течение 7 месяцев принимала диеногест, однако на фоне лечения у нее сохранялись сильные тазовые боли, а также появились боль в молочной железе и эмоциональная лабильность. В связи с неукротимостью эндометриоза врачи решили добавить к проводимой гормонотерапии мелатонин. На фоне комбинированного лечения у женщины исчезли тазовые боли.

Через три года после третьей лапароскопии женщину перевели на монотерапию мелатонином. Состояние пациентки мониторили 1 год и 7 месяцев. В течение этого периода у нее наблюдалось стабильное психоэмоциональное состояние, отсутствовали боли и рецидивы.

Эффективная терапия СПКЯ

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — полиэндокринный синдром, для которого характерны нерегулярные менструальные циклы, образование кист в яичниках, избыточная секреция андрогенов, метаболические нарушения. СПКЯ поражает 8–13% женщин и является ведущей причиной бесплодия.

Применение мелатонина при СПКЯ обладает следующими полезными эффектами:

• Снижение инсулинорезистентности и профилактика метаболических нарушений. Инсулинорезистентность — распространенное осложнения СПКЯ, повышающее риск гиперинсулинемии, дислипидемии и диабета 2 типа. Мелатонин снижает этот риск за счет улучшения работы инсулиновых рецепторов и повышения чувствительности тканей к инсулину.
• Снижение уровня андрогенов. Эксперименты на животных и исследования на людях продемонстрировали способность мелатонина подавлять гиперсекрецию андрогенов надпочечниками. Нормализация уровня андрогенов устраняет такие симптомы СПКЯ, как гирсутизм (избыточное оволосение по мужскому типу), акне.
• Нормализация выработки ФСГ и ЛГ. Эти гормоны вырабатываются гипофизом и от их правильного соотношения зависит нормальный овуляторный цикл и репродуктивный потенциал. У пациенток со СПКЯ наблюдается дисбаланс ФСГ и ЛГ. Препараты с мелатонином устраняют этот дисбаланс путем воздействия на мелатониновые рецепторы, расположенные в гипофизе.
• Подавление окислительного стресса, лежащего в основе патогенеза и прогрессирования синдрома поликистозных яичников. Мелатонин поглощает активные формы кислорода и уменьшает окислительное повреждение клеток и тканей.
• Устранение инсомнии. Распространенность нарушений сна у пациенток со СПКЯ составляет 33,3%. Инсомния — дополнительный фактор развития инсулинорезистентности у женщин с этим диагнозом.

Самые заметные клинические проявления применения мелатонина при СПКЯ — уменьшение объемов яичников и улучшение фертильности.

Российские ученые изучили влияние терапии мелатонином на течение СПКЯ. Пациенток разделили на две группы: первая группа получала терапию КОК, вторая — КОК + мелатонин. Женщины обеих групп были сопоставимы по возрасту, ИМТ, гормональному статусу и объему яичников.

Через три месяца у женщин второй группы значительно уменьшились объемы яичников. В первой группе их уменьшение было незначительным. Эффективность последующей стимуляции овуляции с помощью медикаментов во второй группе составила 65%, в первой — 24%.

Лечение проявлений климакса и преждевременной недостаточности яичников

Во время менопаузального «перехода», который чаще всего приходится на возраст от 45 до 55 лет, у многих женщин на фоне возрастающего дефицита эстрогенов возникает климактерический синдром, проявляющийся приливами, эндокринными нарушениями, инсомнией, психическими расстройствами. Основной метод устранения синдрома — заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Также смягчает его симптомы мелатонин. Некоторые исследователи предлагают его применять в качестве первой линии лечения климактерических расстройств.

Способность мелатонина устранять симптомы климактерического синдрома доказана клиническими исследованиями, проведенными в ведущих российских научных организациях. Одно из них проводилось на базе Казанской государственной медицинской академии. В исследовании приняли участие пациентки в возрасте от 43 до 61 года с климактерическими расстройствами разной степени тяжести. Группу контроля составили здоровые женщины.

У многих испытуемых наблюдался низкий уровень мелатонина, что вполне нормально, так как его выработка снижается с возрастом. Однако это снижение коррелировало с выраженностью климактерического синдрома. У пациенток с тяжелыми симптомами содержание мелатонина сульфата в моче было в два раза ниже по сравнению с женщинами из контрольной группы. Кроме того, была установлена связь между мелатониновой недостаточностью и повышением уровней ФСГ, ЛГ, адреналина, норадреналина, общего холестерина и индекса атерогенности. Повышение двух последних показателей значительно увеличивает сердечно-сосудистый риск.

Женщинам с легкими климактерическими расстройствами была назначена монотерапия мелатонином, с тяжелыми симптомами — ЗГТ + мелатонин. После месяца лечения уровень мелатонина у испытуемых увеличился в среднем в 2,2 раза, что сопровождалось значительным уменьшением гормональных нарушений, снижением общего холестерина и индекса атерогенности, улучшением психического состояния.

Прием мелатонина снизил индекс Купермана в три раза. Этот показатель отражает степень выраженности симптомов менопаузы.

Жертвами ранней менопаузы и связанных с ней климактерических расстройств становятся женщины с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). При этом заболевании наблюдается дефицит эстрогенов, ускоренная потеря фолликулов и снижение фертильности в возрасте до 40 лет. ПНЯ с трудом поддается лечению, что «ломает» планы довольно молодых, сексуально активных женщин.

Изучается влияние на течение ПНЯ препаратов с мелатонином. В патогенезе заболевания замешаны повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также окислительный стресс. Исследование с участием пациенток с ПНЯ продемонстрировало, что 6-месячный прием мелатонина значительно снижает уровни ЛГ, ФСГ и концентрацию активных форм кислорода.

У препаратов мелатонинового ряда, как и у любых других лекарств, есть противопоказания (например, аллергические, аутоиммунные заболевания), поэтому ведется поиск стимуляторов выработки эндогенного мелатонина. Петербургскими учеными был создан инновационный препарат, в который входят полипептиды шишковидной железы (Polypeptides of Pineal Gland) крупного рогатого скота. Он уже вошел в российские клинические рекомендации по лечению климактерического синдрома и показан при наличии у женщины противопоказаний к ЗГТ либо если пациентка отказывается от нее. В клиническом исследовании препарат продемонстрировал способность значительно повышать фертильность женщин с преждевременной недостаточностью яичников.