Спасение от тревожности и ментальных расстройств может скрываться в митохондриях наших клеток
Ученые обнаружили связь между нарушениями работы митохондрий — органоидов, поставляющих клеткам нашего организма энергию, — и возникновением тревожности и депрессии. Некоторые лаборатории уже тестируют митохондриальные препараты и получают первые обнадеживающие результаты. О том, какую роль митохондрии играют в нашем ментальном здоровье, рассказывает журналистка Quanta Magazine.
Поведенческий нейробиолог из Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария) Кармен Санди прекрасно помнит, с каким скептицизмом ей пришлось столкнуться в 2013 году, когда она впервые обратила внимание на митохондрии — органеллы, которые принято называть энергетическими станциями клетки.
В ходе своих исследований Санди обнаружила аномалии в нейронах, связанных с тревожным поведением: их митохондрии не функционировали должным образом и генерировали на удивление мало энергии.
Полученные результаты указывали на то, что митохондрии могут иметь отношение к возникновению стресса. Но это противоречило общепринятой точке зрения на то, как работает мозг, и коллеги Санди проигнорировали предоставленные ею доказательства.
«Каждый раз я слышала в ответ одно и то же: „Это очень интересная теория, но она неверна“», — вспоминает Санди.
Однако впоследствии многие ученые согласились с ее выводом, что митохондрии имеют огромное значение не только для нашего физического, но и психического здоровья. В частности, они исследовали, как эти органеллы влияют на реакцию организма на стресс, тревожность и депрессию. Результаты пока предварительные, но всё указывает на то, что митохондрии играют ключевую роль в регуляции стресса.
«Я считаю, что значение митохондрий недооценено», — говорит Мартин Пикар из Медицинского центра Ирвинга при Колумбийском университете, в лаборатории которого начались их исследования. Теперь ученым предстоит выяснить, как применить новые данные об участии митохондрий в психических процессах при разработке новых методов терапии.
Митохондрии и психическое здоровье
Митохондрии — это крошечные структуры внутри сложных эукариотических клеток. Они производят аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ), которая служит топливом для большинства метаболических процессов в клетках. «АТФ поставляет клеткам энергию, позволяющую им функционировать», — говорит Лиза Калинчук, вице-президент по исследованиям в канадском Университете Виктории.
Митохондрии ведут свой род от симбиотических бактерий, которые встроились в клетки хозяина примерно 2 миллиарда лет назад. Они по сей день несут маленькую часть собственной ДНК, но при этом содержат всего 37 генов — меньше, чем у любых ныне существующих бактерий.
То, что изменения в митохондриях могут вызвать целый ряд расстройств, угрожающих здоровью человека, стало очевидно в 1975 году, когда Дуглас Уоллес и его коллеги из Йельского университета описали связь между митохондриальной ДНК и наследственными заболеваниями. В 1990-х годах ученым удалось обнаружить связь между мутациями митохондриальной ДНК и другими болезнями.
Один человек из пяти тысяч страдает тем или иным митохондриальным заболеванием. Последствия могут быть самыми разными: диабет, проблемы со зрением и слухом, трудности в обучении и другие расстройства.
Однако только десять лет назад ученые всерьез взялись за изучение роли митохондрий в психическом здоровье, в частности в реакции на стресс, тревожность и депрессию.
Санди начала свои исследования, так как у нее была теория, что митохондрии могут влиять на функционирование отдельных нейронных путей. Наш мозг потребляет 20% кислорода, поступающего в организм, хоть и составляет всего 2% массы тела.
Недостаточное производство клеточной энергии в ключевых нервных сетях, предположила Санди, может объяснить низкую мотивацию и самооценку у тревожных людей.
Изучая установление социальной иерархии у крыс, ученая обнаружила, что крысы с более низким уровнем тревожности чаще занимают доминирующее положение в группе. Дальнейшие исследования показали, что у менее тревожных животных наблюдается более высокая митохондриальная активность в прилежащем ядре — области мозга, отвечающей за мотивацию и сознательные усилия.
Исследования в других лабораториях помогли обнаружить более глубокую связь между стрессом и митохондриями. В 2018 году Пикар и один из первых исследователей стресса Брюс Макьюэн (он умер в этом году) опубликовали метаанализ 23 исследований митохондрий и тревожности. Девятнадцать из них показали «существенное негативное воздействие психологического стресса на митохондрии»; в остальных четырех упоминалось об изменении размеров митохондрий под влиянием стресса.
В опубликованной в 2018-м обзорной статье Анке Хоффман из Берлинского музея естествознания и Дитмар Шпенглер из Института психиатрии общества Макса Планка в Мюнхене изложили доказательства того, что митохондрии играют важную роль в реакции мозга на стресс.
Экспериментальные доказательства в пользу связи между митохондриальной функцией и психическим здоровьем по-прежнему ненадежны, но достаточны, чтобы убедить ученых в необходимости дальнейших исследований.
Перекрестная связь между митохондриями
Процессы, происходящие в митохондриях в условиях стресса, по-прежнему не изучены.
Пикар считает: когда возникает стрессовое событие, митохондрии внутри клеток надпочечников с помощью еще одной органеллы, эндоплазматического ретикулума, синтезируют гормон стресса кортизол из холестерина. Кортизол затем переносится кровью по всему организму.
Специальные рецепторы помогают кортизолу проникнуть в ядро клеток, где он активирует около тысячи генов и запускает реакцию «бей или беги». Но небольшое количество кортизола также попадает в митохондрии — там гормон взаимодействует с митохондриальной ДНК, способствуя более эффективному производству энергии.
Реагируя на сигналы, митохондрии меняют форму (с фасолеобразной на удлиненную, спагеттевидную), разделяются надвое или сливаются вместе. Вмешательство в эти процессы может привести к повреждению и даже смерти клеток. Без взаимодействия друг с другом митохондрии не в состоянии выполнять свою работу.
Исследования воздействия стресса на митохондрии в клетках мозга часто заканчиваются смертью подопытных животных. Соответственно, подобные эксперименты на людях исключены. Тем не менее некоторые ученые нашли способ исследовать этот процесс иными путями.
Одно из таких исследований в 2019 году провела Каролин Трампфф из лаборатории Пикара вместе со своими коллегами Анной Марсланд и Бреттом Кауфманом из Питтсбургского университета.
Трое ученых обнаружили взаимозависимость между продолжительным психологическим стрессом и резким увеличением количества коротких сегментов митохондриальной ДНК вне клеток у здоровых людей среднего возраста. Подобные фрагменты митохондриальной ДНК обычно появляются в ответ на травму или заболевание.
Сейчас ученые пытаются выяснить, как возникают эти митохондриальные повреждения. По версии Санди, чрезмерная активность митохондрий в ответ на стресс ведет к повышенному образованию активных форм кислорода, которые могут быть токсичными для клеток.
Так или иначе, ученые сходятся на том, что в этом процессе участвует аденозинтрифосфорная кислота. Исследования показывают, что у животных, испытывающих стресс, наблюдается пониженное производство АТФ. Это может негативно повлиять на деление клеток в гиппокампе — области мозга участвующей в формировании эмоций, консолидации памяти и реакции на стресс.
Несмотря на то что митохондрии присутствуют во всём организме, их структурное и функциональное разнообразие в пределах отдельных клеток приводит к тому, что митохондриальные повреждения по-разному ощущаются в разных нервных путях, пишут Кармен Меначо и Алессандро Приджионе из Дюссельдорфского университета имени Генриха Гейне в своей статье.
Исследователи установили, что митохондрии часто прикрепляются к ключевым участкам нейронов — прежде всего к синапсам, — чтобы помочь выполнять им свои функции. Митохондрии могут действовать также через глиальные клетки мозга: олигодендроциты, которые создают миелиновую оболочку вокруг нейронов, и астроциты, обеспечивающие питание и физическую поддержку нейронов.
Иногда нейроны устраняют поврежденные митохондрии, передавая их астроцитам, которые разлагают их и выпускают наружу здоровые митохондрии. Если стресс нарушает эти процессы в прилежащем ядре, в результате может возникнуть тревожное расстройство.
Разработка методов терапии
Калинчук считает, что психиатрия нуждается в новых лекарствах для терапии, и убеждена, что препараты, воздействующие на митохондрии, могут помочь людям, страдающим от стресса, депрессии и тревожности. Сейчас ее лаборатория изучает потенциальные антидепрессивные эффекты внеклеточного белка рилина, который регулирует миграцию нервных клеток и участвует в межклеточной коммуникации. Под воздействием стресса уровень рилина снижается. Ученые предполагают, что за этим стоят митохондрии. Первые результаты испытания рилина на крысах, опубликованные в январе 2020 года, были обнадеживающими.
В 2017-м Санди и ее коллеги уже продемонстрировали, что анксиолитик диазепам вызывает повышенную активность митохондрий у крыс, а в январе этого года — что синтезирующая митохондрии аминокислота ацетил-L-карнитин облегчает симптомы депрессии у мышей. Сейчас Санди совместно с фармацевтическими компаниями проводит доклинические испытания препаратов, стимулирующих синтез митохондрий.
Пикар скептически относится к лекарственной терапии с использованием средств, воздействующих на митохондрии, и предлагает в качестве метода терапии физические нагрузки.
Стресс — это сложное явление, которое нельзя объяснить лишь одной причиной. Мэттью Хирши из Института молекулярной физиологии Дьюка говорит:
«Нет сомнения, что митохондрии крайне важны для нормального функционирования нейронов. Нейроны — это активные клетки, нуждающиеся в большом количестве энергии, а следовательно, и в митохондриях, которые ее производят. Но мы пока не знаем наверняка, влияют ли стрессоры на функцию митохондрий».
Хирши считает, что процессы, происходящие в митохондриях, лишь частично объясняют возникновение тревожности и стресса. Тем не менее в ближайшие годы именно митохондрии будут находиться под пристальным вниманием исследователей.