Не просто сонливость. Как живется с нарколепсией и почему от нее до сих пор нет лекарства

На одной из своих первых работ я стоял на шухере от львов. Есть занятия, которые не подходят человеку с приступами нарколепсией, и, вероятно, это одно из них. Мне было 22, я недавно окончил факультет зоологии и изучал сурикатов в пустыне Калахари в Южной Африке. Мы с коллегой работали в парах: один в движении — прогуливается с сурикатами, а другой в джипе сканирует горизонт на предмет опасности появления льва. Много раз я просыпался с отпечатком руля на лбу и осознанием того, что упустил из виду коллегу и сурикатов. Я искал в окружающем пейзаже признаки жизни, а по мере того, как паника нарастала, — признаки смерти. Сейчас я могу рассказать эту историю только потому, что все-таки никого не сожрали.

Я был таким не всегда. Первые двадцать лет жизни я спал прекрасно, но вскоре после 21-го дня рождения начал испытывать симптомы нарколепсии — не очень часто встречающегося (но и не такого уж редкого) расстройства, которое затрагивает примерно одного человека из 2500.

О нарколепсии общеизвестно, что страдающий ею испытывает частые приступы неконтролируемой сонливости. Это так, но заболевание гораздо более серьезно: зачастую оно сопровождается катаплексией (состояние, когда сильные эмоции вызывают потерю мышечного тонуса и человек валится, как тряпичная кукла), психоделическими снами, сонным параличом и пугающими галлюцинациями.

Лекарства нет. Пока.

В Калахари в 1995 году эти симптомы были мне в новинку. Я не осознавал, какой урон бесконечная борьба со сном нанесет моему телу и разуму. Я был не одинок в своем невежестве. Мало кто из семейных врачей слышал об этом расстройстве, не говоря уже о том, чтобы вживую увидеть хоть одного больного. Некоторые неврологи знали, что искать, но многие нет. Даже специалисты по сну не могли объяснить, почему у меня внезапно возникает это состояние.

С тех пор многое изменилось. Появляется все больше свидетельств в пользу того, что наиболее частая причина возникновения нарколепсии — это аутоиммунный сбой, в результате которого иммунная система неверным образом толкует инфекцию верхних дыхательных путей и по ошибке зачищает порядка 30 тысяч нейронов в центре мозга.

Мозг состоит из 100 миллиардов клеток, и кажется, что особо волноваться тут не о чем.

Но это не простые клетки, это клетки гипоталамуса — небольшого, эволюционно древнего и невероятно важного устройства, которое помогает регулировать многие основные функции организма, включая ежедневные качели между сном и бодрствованием.

Кроме того, в мозге это единственные клетки, синтезирующие орексины (также известные как гипокретины).

Эта пара пептидов — коротких цепочек аминокислот — была неизвестна науке на момент постановки мне диагноза в 1995 году. Начавшаяся в 1970-е годы история их открытия — это прекрасная притча об удаче и везении, фантазии и предвидении, риске и соперничестве, да к тому же в ней фигурирует колония больных нарколепсией доберманов.

Сейчас существуют лекарства, которые помогают справляться с наихудшим симптомом нарколепсии, но ни одно из них не приближается к тому, чтобы исправить стоящую за ней поломку мозга. Ответ на мои проблемы кажется простым — мне просто надо поместить в мозг орексины (или что-то равноценное им). Так почему я все еще жду, пока мое лекарство изобретут?

В 1972 году в Канаде родился щенок пуделя, его назвали Моник. Когда Моник пыталась играть, она вдруг внезапно падала. Это было не похоже на сон, скорее на частичный паралич. Ветеринары заподозрили нарколепсию с симптомами катаплексии. Моник перевезли в Калифорнию, где ее стал изучать специалист по сну и профессор Стэнфордского университета Уильям Демент. Вести начали распространяться, и вскоре Демент и его коллега Меррилл Митлер уже наблюдали не только за Моник, но и еще за несколькими псами.

Тот факт, что нарколепсия чаще встречалась у собак конкретных пород, позволял предположить, что у расстройства есть генетическая основа.

Затем наступил прорыв: Дементу сообщили о доберманьем помете из семи щенков, все с нарколепсией и катаплексией. «В течение первых суток каждый из щенков по разу рухнул наземь», — рассказывает Митлер.

Выяснилось, что у лабрадоров и доберманов болезнь была наследуемой. Демент решил сосредоточиться на доберманах, и к концу 70-х он уже был гордым обладателем целой колонии собак этой породы. Он установил, что нарколепсия у доберманов вызывается передачей единственного рецессивного гена. К 80-м методы генетического анализа продвинулись настолько, чтобы попытаться выследить дефективный доберманий ген.

Я никогда не смогу реконструировать сочетание факторов, которое привело к проявлению моей нарколепсии, но главное случилось в момент моего зачатия в 1972 году — примерно в то же время в канадской провинции Саскачеван родилась Моник. Я унаследовал особенную версию гена (известного как HLA-DQB1*0602), который участвует в процессе, помогающем иммунной системе отличать друзей от врагов.

Ген HLA-DQB1*0602 довольно распространен — копией может похвастаться примерно каждый четвертый европеец, — и он играет ключевую роль во множестве случаев нарколепсии и присутствует примерно у 98% больных нарколепсией и катаплексией.

Помимо генетики, судя по всему, роль играет и время. Люди с нарколепсией часто рождаются в марте (как я). Этот «эффект рождения» наблюдается и в других аутоиммунных расстройствах и, вероятно, объясняется сезонными инфекциями. В случае нарколепсии, видимо, рожденные в марте просто немного более уязвимы, чем все остальные.

Хотя другие перенесенные в детстве инфекции, гормональные сбои и стресс также могли внести свой вклад, с ключевым патогенным фактором я столкнулся в конце 1993 года — меня настиг вирус гриппа или, возможно, стрептококковая инфекция. Это был аутоиммунный переломный момент, который вылился в стремительное разрушение моей орексиновой системы. Коротко говоря, большинство случаев нарколепсии — это результат неудачного стечения обстоятельств, которые создали девятый иммунологический вал, идеальный шторм.

Примерно в это время доберманий проект в Стэнфорде близился к тому, чтобы разгадать тайну нарколепсии в этой породе. Выслеживанием мутации занимался Эммануэль Миньот, который впоследствии сменил Демента на должности директора Стэнфордского центра изучения сна. Мы встречаемся в его офисе, Миньота сопровождает больной нарколепсией чихуахуа Ватсон. «Такая глупая порода, — говорит он. — Никогда бы сам себе такую собаку не выбрал».

Сначала Ватсон относится ко мне настороженно, сохраняет дистанцию. Я опускаюсь на пол, он тявкает и прыгает на меня, делая вид, что он злее, чем есть.

Я ощущаю эмпатию, хотя его вид от моего отделяет бездна. Я знаю, что такое сильная сонливость днем. Я знаю, что такое катаплексия, знаю, каково это, когда эмоции замыкают нейрологическую сеть в стволе мозга и вызывают мышечный коллапс (так случается в фазе быстрого сна, именно тогда мы чаще всего видим сны).

Я задаюсь вопросом, боится ли Ватсон сонного паралича и сверхъестественных галлюцинаций, которые зачастую этот паралич сопровождают. Веки пса закрываются, а затем открываются снова, и я узнаю вялость в его взгляде. Он залезает в корзинку и свернувшись спит в течение всего интервью.

В 80-е годы идея поиска гена, отвечающего за собачью нарколепсию, казалась запредельно амбициозной. Разведение нарколептических доберманов — задача более сложная, чем кажется на первый взгляд, поскольку такие собаки могут падать в середине полового акта, временно парализованные катаплектической дрожью (так называемая оргазмолепсия, у людей тоже случается). И даже без учета этого неудобства, нужно было найти ген, последовательность которого неизвестна, в геноме, который на тот момент был не изучен. «Большинство людей говорили, что я безумец», — вспоминает Миньот. В каком-то смысле они были правы: ему понадобилось более десяти лет, сотни собак и более миллиона долларов. И его чуть ли не опередили.

В январе 1998 года, когда команда Миньота уже выходила на финишную прямую, молодой невролог Луис де Лесеа из Института исследований Скриппса в Сан-Диего опубликовал работу, описывающую два новых мозговых пептида. Де Лесеа и его коллеги назвали их гипокретинами — от слова гипоталамус, где они были найдены, и от слова секретин — это гормон со схожей структурой. Это были химические медиаторы, функционирующие исключительно внутри мозга.

Спустя несколько недель команда ученых во главе с Масаси Янагисавой из Техасского университета, независимо от де Лесеа и его коллег, описала те же самые пептиды, но назвала их орексинами и к тому же представила структуру их рецепторов. Они предположили, что взаимодействие этих протеинов с рецепторами может влиять на регулирование аппетита. «Про сон мы не думали вообще», — признает Янагисава.

В Стэнфорде Миньот узнал о публикации двух работ, но не было никаких причин полагать, что открытие как-то связано с нарколепсией или сном. Однако к весне 1999 года он и его команда выяснили, что рецессивная мутация должна лежать в одном из двух генов. Один выражается в крайней плоти. «Не похоже было на кандидата на нарколепсию», — говорит Миньот. Оставался второй ген, который кодировал один из двух орексиновых рецепторов. Когда он узнал, что команда Янагисава создала мышь без орексинов, и теперь эта мышь демонстрирует симптомы нарколепсии, гонка началась.

Через несколько недель Миньот и его коллеги опубликовали свой труд в журнале Cell, где рассказали о дефекте в гене, кодирующем один из орексиновых рецепторов. «Этот результат говорит о том, что гипокретины (орексины) — важные влияющие на сон нейромедиаторы, что открывает перспективу новых подходов к лечению пациентов с нарколепсией», — писали они. Калуа — один из помета доберманов, которых назвали в честь спиртных напитков, — лежит, развалившись, на обложке издания. Янагисава с коллегами опубликовали результаты своих экспериментов спустя две недели, тоже в журнале Cell.

В обычных обстоятельствах химический передатчик и его рецептор работают, как ключ и замок. Ключ (передатчик) подходит к замку (рецептору), чтобы открыть дверь (вызвать изменение в клетке-мишени). В случае доберманов Миньота масштабная мутация испортила замок орексинового рецептора, делая орексин бесполезным.

Либо это замок не работает, как в этом случае, либо ключей нет, как в случае с мышами Янагисавы, но исход один — дверь не откроется. Орексиновая система вышла из строя. В случае людей способов сломать орексиновую систему множество. Иногда урон наносится в результате мозговой опухоли или травмы головы. В большинстве случаев, однако, нарколепсия вызвана неудачным стечением ряда обстоятельств, как это описано выше.

Орексиновые нейроны — очень важная штука, и не только для тех, кто их потерял. Они есть почти у всех крупных классов позвоночных и выполняют очень важную функцию. Когда в 1998 году де Лесеа впервые описал орексины, ему еще не было тридцати и он только что приехал из Барселоны в Сан-Диего. В 2006-м он переехал в Стэнфорд, чтобы быть ближе к науке сна. «Если честно, я думал, что сейчас мы будем понимать систему гораздо лучше, чем мы в итоге ее понимаем», — говорит он.

Однако удалось узнать многое, в особенности благодаря оптогенетике. Введя вирус, промотор и ген из сине-зеленых водорослей, возможно определить конкретную группу чувствительных к свету нейронов.

Чтобы проиллюстрировать это волшебство, де Лесеа показывает на ноутбуке видео. В ролике мы видим мышь, которую генетически запрограммировали так, чтобы ее орексиновые нейроны выстреливали в ответ на свет. К мозгу мыши проведен тонкий оптоволоконный провод. «Мышь спит», — говорит он, и сверху экрана мы видим волны электрической активности, характерной для глубокого сна. Провод оживает, голубоватая вспышка длится десять секунд. Чувствительные к свету орексиновые нейроны выделяют нейропептиды и внезапно грызун просыпается. Когда свет выключается, мышь засыпает так же быстро, как проснулась.

Неожиданно у меня в слезных каналах пощипывает, и на долю секунды я почти завидую этой мыши.

С помощью оптогенетики и иных методов де Лесеа смог доказать, что орексины играют важную роль во многих нейрологических сетях. Иногда они функционируют как нейромедиаторы и помогают нейронам выделять в кору мозга норадреналин. В других случаях орексины действуют скорее как гормоны. Именно так орексины влияют на другие химические вещества в мозгу, включая допамин (играет ключевую роль в системе вознаграждения, в планировании и мотивации), серотонин (сильно связан с настроением и задействован в депрессии) и гистамин (важный предупреждающий сигнал).

«В большинстве прочих нервных сетей существуют параллельные и множественные слои безопасности, — говорит де Лесеа. — Так что если что-то идет не так, включаются и принимают эстафету другие системы. В случае орексинов, однако, подстраховки мало либо нет совсем.

То есть манипулирование этой системой дает четкую реакцию, с которой ученые могут работать. Это прекрасная модель для понимания того, как нервные сети работают в более общем смысле».

То, что мы сейчас знаем об орексинах, также помогает объяснить, почему потеря всего нескольких десятков тысяч клеток может привести к такому серьезному многосимптомному заболеванию, как нарколепсия, которое нарушает бодрствование и сон, температуру тела, метаболизм, аппетит, мотивацию и настроение. Эти протеины дают нам исключительный экскурс в то, как работает человеческий мозг.

И это превращает орексиновую историю в архетипичную сказку с двойной спиралью, и отличную иллюстрацию того, как работает наука. Есть загадка (нарколепсия), изначальная история (Моник), предвидение (Демент), стремление (Миньот), технологические открытия (генетика), фотогеничное животное (доберманы), состязание (с Янагисавой), выглядит как наука (оптогенетика) и при этом имеет высокую цель (сон и мозг).

Именно такие элементы могут превратить современные научные события в захватывающий культурный нарратив, говорит Стивен Каспер, историк неврологии в Университете Кларксона в Нью-Йорке. «Здесь есть все ингредиенты для того, что физиологи и неврологи в начале XX века искали и надеялись отыскать, — нечто, что объединит наследственность, биохимию, биофизику, неврологию и психологию».

«Однако в биохимических исследованиях нишевых расстройств есть такая тенденция — они часто многообещающи, но никогда не помогают самим пациентам», — добавляет Каспер. В нарративе вокруг нарколепсии чего-то не хватает, говорит он: «У хорошей истории должен быть четкий счастливый конец».

Мы все еще в ожидании этого счастливого конца.

Даже если я смогу раздобыть склянку орексина-А и орексина-Б, как я их помещу себе в мозг? Если проглотить их в растворе, ферменты в моем кишечнике быстро с ними расправятся, сощипав аминокислоты, как бусины с ожерелья. Если вкалывать в мышцу или кровеносный сосуд, лишь немногие пройдут гемато-энцефалический барьер.

Проводились эксперименты с доставкой через нос — предполагалось, что вдыхание орексинов может быть способом контрабанды некоторого их количества в гипоталамус через обонятельный нерв, но больших вложений в этот подход никто не делал.

Это не значит, что фармацевтическая отрасль проигнорировала открытие орексинов. Совсем нет. Через 15 лет после публикации Миньота компания Merck получила от Американского управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств разрешение на реализацию препарата суворексанта (коммерческое название — белсомра). Вещество проходит гемато-энцефалический барьер и блокирует орексиновые рецепторы. И оно — снотворное.

Снотворное — не совсем то, что нужно было людям с нарколепсией. Не давая орексинам связываться с рецепторами, препарат обеспечивает совершенно нарколептический приход — но туман от него наутро рассеивается. Снотворные лекарства, обычно используемые для лечения бессонницы, подавляют нервную систему в целом, говорит Пол Коулмен, химик в лаборатории Merck в Филадельфии. «Суворексант отличается тем, что очень избирательно блокирует бодрствование, не влияя на системы, контролирующие равновесие, память и мыслительный процесс», — рассказывает он.

Коулмен разрабатывал лекарства для лечения ряда различных инфекций, болезней и расстройств, но орексиновая система стоит особняком. «Нарколепсия дала нам нить, которую мы можем потянуть и распутать клубок знаний о том, что стоит за управляющей сном и бодрствованием системой, — говорит химик. — Бодрствование — довольно ключевой процесс для всех нас, здоровы вы или у вас бессонница или нарколепсия. Это самое интересное, над чем мне приходилось работать».

Применение суворексанта можно расширить, планируются клинические исследования его способности обеспечить качественный дневной сон вахтовым работникам, улучшить сон пациентам с Альцгеймером, помочь страдающим от посттравматического расстройства и наркотической зависимости, а также облегчать симптомы панического расстройства.

Мне приятно следить за такими новостями, но мы, миллионы людей с нарколепсией, все еще ждем лекарства, которое скорее встряхнет, а не усмирит орексиновую систему.

Над этим уже долго работает Масаси Янагисава, который 20 лет назад состязался с Миньотом за связывание орексинов с нарколепсией. Но разработка и синтезирование вещества, которое нетронутым пройдет через кишечник — именно это надо для доставки его из крови в мозг — и у которого будет идеальная конфигурация для активации одного или обоих орексиновых рецепторов, — «это очень, очень серьезный вызов», говорит он. Это «значительно» сложнее, чем найти соединение, которое тормозит рецептор, как это делает суворексант.

В начале этого года Янагисава с коллегами опубликовал данные о самом мощном на настоящий день таком соединении — маленькой молекуле YNT-185. Введение этой молекулы нарколептическим мышам значительно улучшает их бодрствование и сокращает избыток быстрой фазы сна (это одна из характеристик нарколепсии). И хотя афинность YNT-185 (то, как сильно оно связывается с орексиновым рецептором) недостаточна для того, чтобы провести клинические испытания, команда Янагисавы уже подыскала ряд других потенциальных кандидатов. «Лучший из них — почти в тысячу раз сильнее, чем YNT-185», — хвастается он. Хотя от человека к человеку симптомы нарколепсии могут широко варьироваться, лежащая в ее основе патология — отсутствие орексинов — остается одинаковой. «Если это соединение сработает, оно сработает для всех пациентов. В этом смысле это будет относительно простое клиническое испытание в сравнении со многими другими расстройствами», — рассказывает Янагисава.

Еще более футуристическая перспектива предполагает задействование стволовых клеток.

Серджиу Пашка в Стэнфорде занимает соседний с Эммануэлем Миньотом кабинет, и в 2015 году он с коллегами разработал способ взять индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, созданные из клеток кожи, и направить их к новой жизни в качестве клеток мозга.

В теории можно вырастить орексиновый нейрон и трансплантировать его в мозг людей с нарколепсией. Однако все не так просто. Во-первых, маловероятно, что сами клетки будут точно такими же, как орексиновые клетки, во-вторых, введение в мозг иглы — это риск, и в-третьих, всегда есть вероятность того, что иммунная система совершит очередную атаку — теперь на трансплантированные клетки.

Итак, будет ли у сказки про орексины счастливый конец? Перевод базовых исследований в клиники сложен и дорог, отмечает Каспер.

Стоимость оптимально доступного лекарства от нарколепсии — оксибутирата натрия — такова, что его позволит себе далеко не каждый больной, хотя препарат относится к тем, которые могут качественно изменить жизнь множества людей.

Широко распространено мнение о том, что нарколепсия — редкое расстройство с маленьким рынком, потому любые фармацевтические исследования и разработки в этой области вряд ли принесут существенный доход. Эта точка зрения игнорирует тот факт, что у многих нарколепсия, вероятно, просто не диагностирована, а также то, что человеку, заболевшему нарколепсией в подростковом возрасте и дожившему до 80 лет, за жизнь потребуется примерно 25 тысяч доз лекарства.

Возбуждающий орексины препарат также может оказаться полезным при любом заболевании, характеризующемся избыточной дневной сонливостью, не говоря уж о несметном числе других ситуаций, где свою роль играет низкий уровень орексинов — включая ожирение, депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство и деменцию.

Я полагаю, есть еще одна причина тому, что эта история пока не подошла к концу.

Мы слишком долго недооценивали сон, воспринимая его как неудобный отвлекающий от бодрствования фактор. При таком образе мышления исследования сна не кажутся приоритетными. А ведь это это далеко не рациональный подход.

Сейчас у нас на руках есть многочисленные свидетельства того, что плохой сон может оказывать разрушительное воздействие на физическое, душевное и психическое здоровье. Сон — это не что-то побочное. Сон имеет ключевое значение, это вопрос здоровья целых народов. Инвестирование в исследования сна — это не про борьбу с несколькими очевидными расстройствами сна. Это про всех нас.