Молекулы против старения. Достижения антивозрастной терапии

Рапамицин

Эта молекула широко известна в мире биологии и медицины. Ее впервые обнаружили в почве недалеко от острова Пасхи. Рапамицин представляет собой антибиотик, который производят бактерии Streptomyces hygroscopicus. В онкологии он часто применяется в качестве вещества, останавливающего деление клеток, а в трансплантологии — как иммуносупрессант.

В 1987 году канадские ученые, исследуя подавляющие иммунитет свойства рапамицина, обнаружили, что он чуть ли не в сто раз мощнее, чем повсеместно применяемый циклоспорин А. Другое преимущество рапамицина — его невысокая по сравнению с циклоспорином токсичность. В 1999 году FDA выдало разрешение на применение рапамицина для людей, фармацевтический гигант Pfizer получил на него патент и стал выпускать препарат под названием «Рапамун». Действующему же веществу было дано второе название — сиролимус.

Изучение механизма действия рапамицина на этом не остановилось. Ученые из Базельского университета исследовали противогрибковые свойства вещества. Однажды они решили вырастить на среде с рапамицином обычные дрожжи. Большинство клеток погибли, но некоторые мутировавшие образцы дрожжей выжили! Ученые определили, в каких генах у них оказались мутации. Это были фермент FKBP и два фермента-киназы, которые ученые назвали TOR1 и TOR2.

Последующие эксперименты на мушках-дрозофилах показали, что молекулы TOR отвечают за рост клетки. TOR были обнаружены и у млекопитающих, назвали их mTORC1 и mTORC2. Лишь mTORC1 оказалась чувствительна к рапамицину, однако обе молекулы реагируют на факторы роста и уровень питательных веществ, аминокислот, кислорода и энергии.

Рапамицин пока что не имеет прямого применения в «терапии старости», но у него много потенциальных терапевтический целей — заболеваний, связанных с возрастом. Например, молекула хорошо показала себя для омоложения кожи и может оказывать эффект на нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера.

Что будет дальше с рапамицином, предсказать сложно. Вполне вероятно, он окажется включен в список препаратов, помогающих при старении определенных систем организма.

Сенолитики

Сенолитики — вещества, убивающие стареющие клетки через ускорение апоптоза. Стареющие клетки в данном случае называются сенесцентными — такими они становятся из-за того, что у них остановился клеточный цикл. Причин этому может быть несколько: стресс, внешние воздействия, исчерпание ресурса деления и др. Эти клетки не делятся и не обновляются.

Исследователи изучают влияние сенолитиков на старение с 2011 года. Тогда Джеймс Киркленд и его коллеги ввели мышам сенолитик AP20187, который помог отсрочить у них развитие возраст-зависимых заболеваний. Среди сенолитиков хорошо показали себя кверцетин и дазатиниб.

Введение этих веществ ослабляет воспаление в жировой ткани и улучшает метаболизм в пожилом возрасте, что положительно сказывается на здоровье стареющих организмов.

Кверцетин — вещество из группы флавоноидов. Функционально он относится к модуляторам активности ферментов, но также обладает антиоксидантными и нейропротекторными свойствами. Преимущество кверцетина перед многими другими препаратами заключается в том, что он широко распространен в природе. Он содержится в гречневой крупе, яблоках, орехах, многих ягодах и некоторых сортах меда.

Дазатиниб — препарат, применяемый в онкологии. Он используется для блокировки работы онкогенного фермента BCR-ABL и применяется при некоторых видах лейкоза.

Удивительно, но именно сочетание противоопухолевого препарата и флавоноида показало многообещающие результаты при борьбе с фенотипом старения. Токсические эффекты при введении мышам сенолитиков кверцетина и дазатиниба практически отсутствуют. Возможно, для усиления эффекта потребуются также другие препараты, однако подтверждений этой гипотезы пока что нет.

Акарбоза

Это вещество сейчас применяется в терапии сахарного диабета 2 типа, а иногда преддиабета. Механизм его действия заключается в блокировке переваривания сложных углеводов.

Ученые давно смотрят в сторону гипогликемических препаратов, думая о том, как можно их использовать для увеличения продолжительности и повышения качества жизни. Исследования доказывают, что мышам акарбоза увеличивает продолжительность жизни на целых 17%. А еще у них снижается общая масса тела, падает резистентность к инсулину, улучшается состояние печени и уменьшается количество злокачественных опухолей.

Механизм действия акарбозы, посредством которого продлевается жизнь, пока что неизвестен.

Ученые предполагают, что это происходит из-за того, что имитируется ограничение потребления калорий организмом. Может показаться, что похожего эффекта можно достигнуть с помощью здорового питания. Это так лишь отчасти. Исследователи показали, что за счет потребления акарбозы у экспериментальных животных изменяется состав микробиома кишечника.

У мышей, которым давали акарбозу, увеличилось количество лактобактерий, производящих короткоцепочечные жирные кислоты. Эти кислоты, в свою очередь, способны снижать уровень воспаления в кишечнике, модерировать иммунный ответ, снижать количество опасных активных форм кислорода. Возможно, именно в работе бактерий и их продуктов жизнедеятельности кроется тайна акарбозы.

Спермидин

Спермидин — вещество из группы полиаминов. Он играет ключевую роль в регуляции таких процессов, как пролиферация клеток, апоптоз и аутофагия.

Ученые особенно выделяют способность спермидина стимулировать аутофагию. Как и в случае с акарбозой, спермидин имитирует ограничение калорий, потребляемых организмом, продлевая жизнь экспериментальным животным. Но этим полезные свойства спермидина не ограничиваются. В 2022 году ученые показали, что вещество воздействует на двенадцать механизмов старения. Они выяснили, что спермидин даже способен замедлять укорочение теломер в клетках.

Омолодить с помощью спермидина получилось не только целый организм, но и отдельно кожу. Он стимулирует образование коллагена, эластина и липидного слоя.

Предполагаемый механизм такого действия спермидина заключается в изменении кожной микрофлоры. Известно, что выделяемый некоторыми видами стрептококка спермидин омолаживает кожу. Кроме того, большое количество стрептококков на коже свойственно людям более молодого возраста.

Другое удивительное свойство этого вещества — способность стимулировать выработку меланина в седеющих волосах и активировать рост волос при их выпадении. Ученые также показали, что большее потребление этого вещества связано со снижением общего уровня смертности.

Доступность спермидина — его огромное преимущество в качестве антивозрастного средства. Он содержится во многих продуктах: в брокколи, нуте и лесных орехах, говядине, некоторых видах грибов и т.д. Это позволяет построить свой рацион таким образом, чтобы потреблять большее его количество (как одобренного антиэйдж-препарата спермидина пока что не появилось).

Нестероидные противовоспалительные препараты

С ними знакомы практически все. Эти вещества принимают для снятия боли, снижения воспаления и, как следствие, температуры при различных заболеваниях. Самые распространенные представители НПВП — аспирин и ибупрофен. Их биологические мишени — ферменты циклооксигеназы, которые отвечают за образование в нашем организме веществ, повышающих температуру и вызывающих воспаление. Аспирин также рекомендуют применять в качестве антитромботического препарата.

Ученые проверили, оказывает ли аспирин какой-то эффект против старения. Результаты получились неоднозначные.

Прием аспирина продлевал жизнь испытуемых на 1,7 года. Однако испытуемыми были столетние финские граждане, поэтому нельзя считать результаты до конца достоверными ввиду их пожилого возраста. Кроме того, аспирин обладает антираковым действием, предположительно связанным с тем, что он снижает уровень железа в крови.

Вероятно, НПВП имеют потенциальный антиэйдж-эффект благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам. Однако качественных исследований на эту тему пока что нет. Рекомендовать принимать противовоспалительные препараты, чтобы не постареть, рано.

Ресвератрол

Большую популярность в исследованиях старения имеет ресвератрол. Это полифенол, который синтезируется некоторыми растениями для защиты от паразитов. Он содержится в какао, орехах, кожуре винограда (и, как следствие, в вине) и легко доступен для потребления.

Описаны противовоспалительные, противоопухолевые и антигликемические свойства ресвератрола. Все это сделало его отличным кандидатом в молекулы против старения.

На модельных организмах ресвератрол и правда показал себя очень хорошо. Исследователи выяснили, что он продлевает жизнь червям C.elegans и плодовым мушкам D.melanogaster. Каков же механизм работы этого вещества?

У червей ресвератрол вызывал аутофагию через активацию молекулы SIRT1. В дрозофилах он нейтрализовал активные формы кислороды, тем самым снижая окислительный стресс. В крысах же он оказывал положительное влияние на сосуды животных, однако общую продолжительность жизни не увеличивал.

А что же с ресвератролом у человека? Поскольку он обладает свойствами вещества, ограничивающего потребление калорий, снижает воспаление и вызывает аутофагию, потенциал у него есть. Однако успешных испытаний на людях пока что проведено не было. Будем надеяться, что ресвератрол окажется среди успешных препаратов, ведь его так легко потреблять.

Ламивудин

Ламивудин представляет собой противовирусный препарат, широко применяемый для терапии ВИЧ-инфекции. Его механизм действия основан на том, что он угнетает работу фермента обратной транскриптазы, с помощью которого вирус встраивается в геном зараженного.

В стареющих клетках повышается активность так называемых транспозонов — мобильных генетических элементов. Они представляют собой участки ДНК, способные к передвижению и размножению в пределах генома. Транспозоны участвуют в эволюции организмов, регулируют работу других генов и необходимы нервной и иммунной системе. Однако с возрастом их деятельность начинает скорее мешать, чем помогать. Они способны активировать работу генов, вызывающих воспаление, или же мешать правильной работе генома.

В связи с этим логично предположить, что если в стареющих клетках заблокировать перемещение и активность транспозонов, то на продолжительность жизни это окажет положительный результат. Так и оказалось! Ламивудин останавливает работу белка SIRT6, отвечающего за активность транспозонов. Эксперименты на клетках человека показали его эффективность против воспаления, что делает его потенциальным кандидатом для терапии нейродегенеративных и других возраст-зависимых заболеваний.

Ламивудин в качестве антивозрастного препарата удобен тем, что исследователям не придется исследовать его влияние на организм и общую токсичность — это уже известно, он широко применяется.

Возможно, препарат удастся репозиционировать — выявить в нем другое, помимо уже известного, полезное свойство, и начать применять против другого заболевания.

Пока что успешных исследований эффективности ламивудина для антиэйдж-терапии нет, но ученые активно работают над этим. Кроме того, разрабатываются и другие ингибиторы обратной транскриптазы. Кто знает, какая именно молекула окажется самой эффективной.

Кофеин

Эта молекула всем знакома, споры о ее пользе и вреде идут уже давно. Считается, что кофеин может плохо влиять на сердце, однако это доказано не до конца, особенно для случаев умеренного потребления.

В базе геропротекторов кофеин встречается несколько раз. В основном эксперименты проводились на дрожжах. Например, исследователи проверяли, как действует кофеин в комплексе с рапамицином на дрожжах Schizosaccharomyces pombe. Оба вещества воздействуют на уже упоминавшийся молекулярный комплекс TORC1. Как и предполагалось, кофеин и рапамицин угнетали рост клеток и продлевали их жизнь.

Хотя в одиночку кофеин оказывал не очень сильный эффект, его добавление в комбинацию препаратов значительно улучшило результаты.

На человеке кофеин в контексте продления жизни пока что не проверяли. Зато ученые показали, что он обладает защитными для нейронов свойствами, что потенциально делает его полезным для профилактики болезни Альцгеймера.

Выводы про кофеин делать еще рано, однако можно заключить, что успешное взаимодействие веществ с молекулярным комплексом TORC1 действительно продлевает жизнь экспериментальным животным. Кофеин, возможно, не очень эффективен в одиночку, но может оказаться удачным дополнением к потенциальному препарату от старения.

Сигнальные молекулы крови молодого организма

Под конец поговорим про громкие опыты по омоложению мышей с помощью плазмы крови более молодых животных. Эти эксперименты провели супруги Конбой и Гарольд Катчер. Идея первого исследования Катчера заключалась в следующем.

Он вливал фракцию плазмы от молодых животных старым крысам. Ученые предположили, что регуляция всех процессов в организме происходит с помощью множества сигнальных молекул. С возрастом эта регуляция ухудшается. Если же влить в старый организм новые молекулы, то старение получится отсрочить, а организм омолодится.

Действительно, эпигенетические часы после вливания молодой плазмы показали значительное омоложение многих тканей организма. Клинические маркеры подтвердили эти показания, молекулярные метки старения на клетках крови экспериментальных животных исчезли.

Более гуманный эксперимент, в котором супруги Конбой в два раза разбавили плазму старых мышей пятипроцентным раствором альбумина, привел к тому, что у них снизилось ожирение и фиброз, начали восстанавливаться мышцы, улучшился нейрогенез.

О каких-либо успехах говорить пока что рано, как и бежать переливать себе плазму. Но эти эксперименты проливают свет на механизмы старения и омоложения, что точно приведет к более детальному пониманию этих процессов.

Когда же у нас будет функционирующая молекула от старения? Пока что мы не знаем. Ученые уже давно работают над этим вопросом, и постепенно появляются все новые и новые сведения. В ближайшее время наверняка удастся найти новое лекарство, которое поможет нам жить дольше.