Рак и эволюция человека. Когда хорошие клетки становятся злокачественными?

Немного математики.

Мы привыкли думать, что рак — это весьма распространенное явление. Однако если взять за точку отсчета отдельного человека, то эта болезнь окажется исключительно редкой. Человеческое существо состоит из более чем 30 триллионов клеток, в течение жизни претерпевающих миллиарды делений. Теоретически любая из них может вызвать рак, но практически этого не делает почти ни одна. Согласно теории соматических мутаций, утверждающей, что здоровая клетка становится злокачественной после того, как накопит ряд драйверных мутаций, это похоже на лотерею, где ваши шансы выиграть составляют один к десяти с четырнадцатью дополнительными нулями — столько же звезд находится в тысяче галактик размером с Млечный Путь. По мере того как число мутаций в наших клетках с годами растет, мы покупаем миллионы и миллионы билетов, но, возможно, лишь один из них сорвет джекпот.

Есть, однако, несколько факторов, которые увеличивают шансы на то, что такое произойдет. Один из них — воздействие канцерогенных химических веществ или радиации. Другой фактор выделили Фил Джонс и Иниго Мартинкорена, показавшие, что с возрастом наши здоровые ткани превращаются в мозаику мутировавших клеточных клонов. Единственное «попадание» в драйверный ген способно увеличить число клеток, несущих в себе ошибку, в десятки раз по сравнению с исходным состоянием, повышая шансы, что одна из этих клеток получит повторный удар, позволяющий ей переиграть своих соседей и превратиться в еще более агрессивный клон. Удар, экспансия, удар, экспансия. Дело обстоит вовсе не так, что одной клетке приходится собирать полный набор драйверных мутаций — будь оно так, шансы заболеть действительно оставались бы мизерными; раку способствует то, что каждый кластер последовательно мутировавших клеток расширяется чуть больше и чуть быстрее, чем его соседи. Что-то подобное происходило бы, если бы вы после каждого угаданного числа получали в десять раз больше лотерейных билетов, заметно увеличивая свои шансы на выигрышную комбинацию.

Интересующие нас процессы запускаются довольно быстро. Несколько походов на пляж спровоцируют десяток мутаций в каждой клетке кожи. Пятнадцать выкуренных сигарет способны вызвать потенциально опасную мутацию. В целом в любой пятерке ваших клеток есть, вероятно, одна, несущая в себе мутацию так называемого ракового гена. Для тех клеток, которые имеют две или три мутации, доля будет поменьше. Кроме того, где-то в вашем теле наверняка таится множество крошечных опухолей, которые уже собрали полный набор.

Однако следует ли слишком уж волноваться? К определенному возрасту в организме каждого из нас, наверное, уже имеются какие-то странности: об этом свидетельствуют вскрытия людей, погибших из-за несчастных случаев. Так, по крайней мере у трети женщин старше 40 лет есть крошечная опухоль в груди. Тем не менее лишь у одной из сотни в этом возрасте будет диагностирован рак, а многие из них проживут всю оставшуюся жизнь без официального диагноза. То же самое касается и рака предстательной железы, на что впервые обратили внимание еще в 1930-е годы: гораздо больше мужчин умрут с этим заболеванием, чем из-за этого заболевания.

Практически каждый человек в возрасте от 50 до 70 лет обладает неразвившейся опухолью щитовидной железы, однако лишь у одного из тысячи будет диагностирован полноценный рак этого органа. В целом чуть меньше половины из нас в какой-то момент своей жизни получат онкологический диагноз.

В биологической «бухгалтерии» есть и другие несоответствия. Рак тонкого кишечника наблюдается редко, но зато опухоли в толстом кишечнике встречаются в 30 раз чаще, хотя эти соседние участки желудочно кишечного тракта почти не отличаются друг от друга в биологическом плане. Если рак считать сугубо следствием накопления определенного набора мутаций в ключевых драйверных генах, то почему для рака матки или кишечника требуется десять «попаданий», для опухоли в печени достаточно четырех, а онкологическое заболевание яичников или щитовидной железы запускается всего лишь одним? Кроме того, если различные виды рака вызываются разным количеством мутаций, то можно ожидать, что некоторые из онкологических заболеваний будут в течение жизни начинаться раньше других. Так почему же шансы заболеть почти всеми видами рака остаются довольно низкими примерно до шестидесяти лет, хотя наша нормальная ткань испещрена мутациями уже к среднему возрасту?

Это происходит вовсе не потому, что по мере прибли жения к пенсии мы начинаем накапливать катастрофические генетические ошибки все быстрее и быстрее. Пусть это покажется не слишком логичным, но максимум мутаций усваивается нашим организмом при первом приливе молодости. Каждый раз, когда клетка копирует свою ДНК и делится, возникает вероятность ошибки; особенно опасно, когда подобное происходит в стволовых клетках, которые отвечают за поддержание нашего тела на протяжении всей жизни. Чрезвычайная активность клеточного деления, требующаяся организму для того, чтобы превратиться из яйцеклетки во взрослую особь, не может не ошеломлять, особенно если сравнивать ее с повседневным поддержанием нашей жизнедеятельности в течение оставшихся лет. Всего за девять месяцев будущий человек превращается из одной клетки в беспокойное и шумливое существо, состоящее из миллиардов клеток и наращивающее свой клеточный арсенал с каждой новой отметкой на дверном косяке. В действительности вы приобретаете половину мутаций семидесятилетнего старика уже к восемнадцати годам; правда, риск заболеть раком для вас будет составлять лишь один процент.

Кроме того, дело не только в количестве мутаций. У курильщиков гораздо больше шансов заболеть раком легкого, чем у некурящих, поскольку вдыхание субстанций, повреждающих ДНК, делает мутации в важнейших генах — драйверах рака более вероятными. Таким образом, можно ожидать, что курильщики должны заболевать раком легкого значительно раньше, чем те страдающие от него люди, которые никогда не имели этой вредной привычки. Однако, сделав такое предположение, вы ошибетесь: рак легкого в обеих группах обычно диагностируют в один и тот же период жизни — где-то после шестидесяти лет. Курение сильно влияет на то, заболеете ли вы раком легкого, но не на то, когда именно это произойдет.

Что-то не складывается.

Уединившись на кафедре биохимии и молекулярной генетики в кампусе Колорадского университета в Авроре, на краю Скалистых гор, профессор Джеймс Дегрегори работал над теорией, объясняющей внутренние несостыковки того явления, которое он называет «адаптивным онкогенезом». По его мнению, жизнь (по крайней мере в плане риска развития рака) не является линейной прогрессией, разворачивающейся от колыбели к могиле. Если посмотреть на статистику, шансы умереть от болезни в любом возрасте от 18 до 36 лет примерно одинаковы. А вот затем дела идут под горку, и с каждым новым десятилетием процесс лишь ускоряется. Многие ученые сосредоточиваются на завершающей части этого пути — их интересует, почему мы чаще заболеваем раком в зрелом возрасте, — но у Дегрегори большее любопытство вызывает вопрос о том, почему у нас гораздо меньше шансов обзавестись онкологическим заболеванием, пока мы молоды.

На протяжении многих тысячелетий истории человечества эволюция формировала нашу биологию таким образом, чтобы поддерживать нас живыми до тех пор, пока это целесообразно, но не дольше. Половая зрелость всегда важнее долголетия: с точки зрения эволюции приоритетное значение имеет успешное воспроизводство. За тысячи лет наш вид эволюционно приучался поддерживать здоровье и подавлять развитие рака в течение детства, юношества и раннего среднего возраста. Древние люди с генетическими изменениями, делающими их подверженными раку еще до того, как они вырастят детей, не имели шансов передавать свои бесполезные гены следующему поколению. Так складывалась популяция, которая до завершения репродуктивного возраста не знает особых проблем со здоровьем.

Если же взглянуть на дело с другой стороны, то можно констатировать, что резкий рост заболеваемости раком после 60 лет предполагает, что, как бы мы ни любили своих бабушек и дедушек и как бы мы ни ценили их помощь в уходе за нашими детьми, естественный отбор установил для их биологии своеобразный «срок годности». Теория Дегрегори объясняет, каким образом этот временной лимит соблюдается на клеточном уровне. Опираясь на вековую теорию эволюции, он переносит внимание с крупномасштабных адаптаций видов, появлявшихся по мере их распространения по планете, на эволюцию раковых клеток в мире тела.

Прежде чем мы углубимся в дебри адаптивного онкогенеза, необходимо напомнить о нескольких ключевых постулатах, которые связаны с идеей эволюции путем естественного отбора. Во-первых, вы должны воспроизводиться, иначе вы не сможете передать свои гены.

Во-вторых, любая популяция организмов — от клеток до уток, от кошек до блошек, от цветка до барсука — будет содержать особей с различной генетикой. В каждой из них окажется множество таких генетических вариаций, которые, почти никак не сказываясь на репродуктивных шансах, будут то появляться, то исчезать. Это явление называется дрейфом генов или нейтральной эволюцией в пределах популяции.

Иногда изменения бывают благотворными. Например, гепард с генетической вариацией, которая позволяет ему бегать немного быстрее, чем бегают его собратья, с большей вероятностью прикончит добычу и захватит ее основную долю. Больше пищи — больше здоровья и больше плодовитости: следовательно, для особи повышается вероятность обретения партнера для спаривания и передачи своих «прытких» генов дальше. Со временем все большее число представителей популяции станет обладать генетическим набором, обеспечивающим повышенную прыткость: таков пример положительного (или очищающего) отбора. И напротив, генетические вариации, мешающие охоте или другой деятельности, способствующей успешному размножению, как правило, выпалываются: они подвергаются негативному отбору, не передаваясь по наследству.

Наконец, разговор о естественном отборе — это не про гены и не про мутации как таковые. Речь идет лишь о том, насколько хорошо те или иные генетические вариации позволяют организму выживать и воспроизводиться в его среде обитания, т. е. о приспосабливаемости. Новые генетические модификации возникают постоянно — либо из-за биохимических проблем внутри клеток, либо же в силу внешнего воздействия повреждающих ДНК факторов типа химических субстанций и радиации. В основном подобные модификации будут нейтральными или отрицательными. Очень редко они окажутся положительными, причем, станут ли они таковыми, зависит исключительно от окружающей среды. Естественный отбор иногда ошибочно именуют «выживанием наиболее приспособленных», подразумевая под этим то, что организмы, которые крупнее, сильнее или еще как-то совершеннее своих собратьев, обязательно преуспеют.

Однако на самом деле правильно говорить о выживании не носителей тех или иных качеств, а самих этих качеств — о сохранении «наилучшей приспосабливаемости».

Важно подчеркнуть, что до тех пор, пока окружающая среда остается неизменной, селективное давление в пользу каких-либо радикальных физических изменений полностью отсутствует. Вспомните о так называемых «живых ископаемых», подобных нынешним крабам мечехвостам, которые кажутся неотличимыми от своих предков, рыскавших по морям 450 млн лет назад. В генетическом плане, разумеется, под «капотом» что-то «подкручивали», но эти существа настолько хорошо адаптированы к своему образу жизни, что любые серьезные изменения, скорее всего, пагубно скажутся на их приспособленности и вряд ли распространятся в популяции. Естественный отбор «отточил» меченосца столь идеальным образом, что для улучшения той кондиции «в самый раз», на которую ушло полмиллиарда лет, потребовались бы какие-то совершенно невообразимые мутационные новшества. Используя лексику эволюции, описанный случай можно назвать «пиковой приспосабливаемостью» — или, проще говоря, здесь очень уместно правило «не надо чинить то, что не сломалось».

Дефиниция приспосабливаемости для конкретного организма полностью зависит от среды, в которой он обитает. Слепые пещерные рыбы не живут долго в ярко освещенных открытых водах, но зато они прекрасно себя чувствуют в темных пещерах, которых стараются избегать зрячие морские хищники. Белые медведи в меховых шубах прекрасно приспособлены к жизни, охоте и размножению в ледяной Арктике, но, когда вокруг них становится теплее, им приходится бороться за выживание. Эволюция наиболее заметна в те периоды, когда окружающая среда меняется, а быстрые перемены в условиях жизни приводят к скорому отбору (или скорому вымиранию).

Согласно гипотезе адаптивного онкогенеза, мы можем разобраться в возникновении рака, опираясь на те же самые принципы. За сотни тысяч лет стволовые клетки в органах человеческого тела сделались в высшей степени адаптированными к конкретному биологическому ландшафту, будь то гладкие и плоские участки кожи, быстрые потоки крови в кровеносной системе, губчатое легкое или волнообразный кишечник. Эволюция, и это важно подчеркнуть, позаботилась о том, чтобы приспособленность клеток была максимальной именно в энергичной и цветущей среде молодого тела. Подобно крабу мечехвосту, физически не менявшемуся благодаря тому, что он идеально приспособлен к существованию на песчаных берегах, человеческие стволовые клетки тяготеют к поддержанию статус-кво в наших тканях до тех пор, пока их молодая среда остается неизменной.

Пока мы идем по жизни, клетки собирают собственные уникальные коллекции мутаций, творя мозаику генетического разнообразия, выступающего в качестве «топлива» для естественного отбора.

Поскольку стволовые клетки идеально приспособлены к жизни в молодых тканях, большая часть мутаций будет, вероятно, сказываться на приспосабливаемости нейтрально или отрицательно, а поврежденные клетки будут вынуждены либо воспроизводиться медленнее своих здоровых соседей, либо вообще сдаваться и умирать. Изредка, впрочем, может появляться какая-нибудь полезная мутация, которая даст клетке небольшое преимущество перед соседями, позволив ей размножаться чуть быстрее и тем самым расширить свой ареал, — такое изменение, кстати, станет сигналом, что сделан шаг к образованию опухоли, — но эти мутантные клетки должны обладать наивысшей степенью приспособленности, чтобы конкурировать с молодыми стволовыми клетками на их домашней территории. Мы знаем, что такое все же иногда происходит, поскольку у людей обнаруживают рак и в 20, и в 30, и в 40, и в 50 лет, но подобные случаи чаще всего связаны с наследованием поврежденного гена, который передвигает каждую клетку организма на шаг ближе к заболеванию.

Когда мы становимся старше, картина начинает меняться. Вступая в пятый десяток, я остро чувствую, что все начинает разваливаться. Причем разговор не только о седых волосах, обвисшей груди и растущем беспокойстве относительно того, можно ли мне до сих пор носить короткую юбку. Я говорю о том, что происходит с возрастом на клеточном уровне. Мы, если повезет, живем в своих телах восемь десятилетий или даже дольше, и, разумеется, со временем они неизбежно начинают выглядеть немного потрепанными.

По мере того как продолжается жизнь, наши ткани и органы накапливают повреждения. Несмотря на все усилия клеточных «ремонтных бригад», в теле множатся мутации, которые меняют молекулярный состав и поведение клеток, а также преобразуют среду, в которой они живут. Эти изменения не только увеличивают вероятность чреватых возникновением рака сбоев в ключевых драйверных генах. Они также влияют на все прочие гены, которые важны для нормального функционирования и восстановления клеток, нарушая передачу клеточных сигналов, вмешиваясь в работу молекулярной «липучки», которая удерживает клетки вместе, меняя уровень гормонов и вообще генерируя беспорядок.

Стандартные процессы поддержания жизни в клетке с возрастом постепенно угасают, особенно после того, как мы проживаем свои лучшие репродуктивные годы.

Например, клетки молодой кожи плотно соединены друг с другом, что, во-первых, предотвращает переход потенциальных опухолей в режим захвата, а во-вторых, ведет к уничтожению больных клеток. Однако связи в наших тканях со временем ослабевают, что облегчает перемещение этих клеток по мере зарождения и экспансии рака. Канцерогены, подобные табачному дыму и ультрафиолетовому излучению, не только повреждают ДНК, но и разрушают эластичные, гибкие молекулы коллагена, которые связывают клетки вместе, создавая для них новые возможности сбиться с истинного пути.

Постепенная деградация, сопровождающая старение, распространяется даже на то, как наши гены упаковываются и используются. ДНК в молодых клетках аккуратно упакована, плотно обернута вокруг шаровидных белков, называемых гистонами, которые помечены различными молекулярными метками, участвующими в контроле генной активности (последние известны как эпигенетические модификации). В стареющих клетках этот порядок начинает сбиваться. Спирали ДНК раскручиваются, модификации нарушаются, повышая шансы того, что гены будут активироваться и прекращать свою работу в те моменты и в тех местах, когда и где делать это не нужно. С возрастом даже на уровне генома все становится немного дряблым.

Читайте также

«Меня вырвали с корнями»: что делать, если у вашего близкого обнаружили рак

Один из самых важных признаков старения — это не седые волосы, морщины или мешковатые хромосомы, а воспаления. В 1863 году немецкий патолог Рудольф Вирхов заметил скопления лейкоцитов — разновидности иммунных клеток — между раковыми клетками в опухоли, что позволило ему предположить, что рак возникает в результате «постоянного раздражения», которое активирует иммунную защиту организма. Его идею высмеяли как полную чушь, не придав ей значения: тогда на первый план выходило направление мысли, которое в конечном счете переросло в теорию соматических мутаций. Более полутора веков спустя исследователи приходят к выводу, что Вирхов, возможно, был в чем-то прав.