Укрепляем иммунитет бактериями. Как новейшие иммуномодулирующие средства помогают бороться с инфекционными болезнями

Редакция журнала «Нож» утверждает, что настоящая статья не является пропагандой каких-либо преимуществ в использовании отдельных средств. Статья имеет исключительно историческую и культурную ценность, предназначена для использования в научных или медицинских целях либо в образовательной деятельности. Ведите здоровый образ жизни. Используйте свой мозг продуктивно и по назначению! В случае необходимости рекомендуем обратиться за консультацией к специалисту.

Тренированный иммунитет — защита от всех инфекций

Острые респираторные инфекции занимают лидирующую позицию в отношении заболеваемости и смертности, в том числе среди детского населения. Ежегодно от них погибает около 1,9 млн детей. Без своевременного лечения эти заболевания могут осложняться отитами, пневмонией, тяжелыми инфекциями мочевыводящих путей.

По этиологии ОРИ подразделяются на вирусные и бактериальные, по месту локализации воспаления — на инфекции нижних и верхних дыхательных путей. Возбудители большей части ОРИ — вирусы, включая вирус гриппа, аденовирус, коронавирус.

Заболеваемость ОРИ в России с каждым годом растет. Например, в 2022 году среди россиян было зарегистрировано более 42 млн случаев ОРИ, что на 10% больше, чем в предыдущем году. Одна из причин высокого уровня заболеваемости — ограниченная возможность вакцинации против респираторных инфекций: вакцины созданы только против гриппозной, гемофильной инфекции, пневмококка и коронавируса.

После вакцинации формируется адаптивный иммунитет только против патогенов, антигены которых входят в состав вакцин, а перед другими инфекционными агентами организм остается безоружным.

При наличии сильного врожденного иммунитета организм получает защиту от всех инфекций. И хотя врожденный иммунитет — наследственно закрепленная система, его можно тренировать в любом возрасте.

В тренировке иммунитета особенно нуждаются дети раннего возраста. Клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета проходят долгий путь постнатального созревания. Из-за физиологической незрелости иммунной системы маленькие дети предрасположены к частым болезням дыхательной системы и их тяжелому течению.

В современных исследованиях всё чаще упоминается термин «тренированный иммунитет», который означает долгосрочную функциональную модификацию клеток врожденного иммунитета. Долгое время считалось, что иммунологическая память есть только у приобретенного иммунитета, а у врожденной иммунной системы — нет. Сегодня доказано наличие врожденной иммунной памяти у всех организмов. Например, растения не способны вырабатывать адаптивный иммунный ответ, однако они умеют запоминать инфекции.

К механизмам, участвующим в формировании тренированного иммунитета, относится эпигенетическое перепрограммирование — изменение экспрессии генов, которое не затрагивают последовательности ДНК. Препараты с содержанием микробов и их метаболитов, включая бактериальные лизаты и пробиотики, способны запускать этот процесс, что приводит к формированию врожденной иммунной защиты против широкого спектра патогенов.

Противоинфекционные свойства бактериальных лизатов

На мембранах клеток врожденного иммунитета (NK-клеток, нейтрофилов, моноцитов) расположены рецепторы (TLR), распознающие патоген-ассоциированные молекулярные образцы (РАМР) — макромолекулы, универсальные для многих патогенов. При взаимодействии TLR и РАМР активируются факторы транскрипции, которые регулируют гены, участвующие в иммунном ответе. Так формируется тренированный иммунитет против многих патогенов. Например, при попадании на рецепторы моноцитов β-глюкана (элемент клеточной оболочки Candida albicans) организм вырабатывает защиту не только против грибковой инфекции, но также против бактериальной, вирусной и даже паразитарной.

Способность клеток врожденного иммунитета распознавать РАМР лежит в основе бактериальных лизатов — препаратов с содержанием фрагментов клеток бактерий, которые утратили жизнеспособность, но обладают иммунной активностью. Они не только тренируют врожденный иммунитет, но и повышают активность адаптивной иммунной системы, создавая надежную защиту от вторжения патогенов и их распространения.

Бактериальные лизаты снижают частоту ОРИ, смягчают их симптоматику, уменьшают количество рецидивов хронических болезней дыхательной системы.

Они подразделяются на системные и топические. Первые вызывают иммунный ответ слизистой оболочки пищеварительного тракта. Они способны защищать как от бактериальных инфекций, так и от многих вирусов, включая риновирусы, вирусы гриппа и респираторно-синцитиальный вирус.

Изучается их способность противостоять коронавирусной инфекции. Зараженных SARS-CoV-2 мышей в течение месяца лечили системными лизатами. Последующее исследование транскриптома легких грызунов показало, что препараты значительно подавляют экспрессию рецепторов ACE2, через которые коронавирус проникает в клетки. У мышей из контрольной группы таких изменений в легких не было. В клинических исследованиях прием системных бактериальных лизатов уменьшал уровень вирусной инфекции дыхательных путей у пациентов с SARS-CoV-2.

Существуют педиатрические формы препаратов, которые можно начинать применять с 6-месячного возраста. Использование системных бактериальных лизатов у часто болеющих детей значительно снижает частоту ОРИ и риск бактериальных осложнений, в два раза уменьшает количество рецидивов хронического фарингита и среднего отита. Их применение при хроническом бронхите сокращает число госпитализаций почти в 1,5 раза. Назначение препаратов детям с бронхиальной астмой в 68% случаев улучшает течение заболевания: снижается количество тяжелых приступов удушья, потребность в бронхолитиках.

Системные лизаты могут использоваться не только для предотвращения ОРИ, но и с лечебной целью в острый период респираторных инфекций.

Топические бактериальные лизаты нацелены преимущественно на стимуляцию иммунного ответа в месте их введения в организм. Мощным противоинфекционным эффектом обладает поливалентный механический бактериальный лизат (ПМБЛ) — препарат для подъязычного приема, содержащий фрагменты наиболее распространенных возбудителей ОРИ. Его эффективность в отношении респираторных инфекций подтверждена результатами 15 европейских исследований с участием более 2,5 тыс. испытуемых. Оценивалась она и в России.

Применение ПМБЛ у систематически болеющих дошкольников оказывается эффективным в 77,8% случаев. 3-месячный курс терапии в несколько раз снижает заболеваемость ОРИ. Если ребенок всё же подхватывает респираторную инфекцию, то продолжительность лихорадочного состояния сокращается почти в три раза.

Применение ПМБЛ в 3,7 раза снижает частоту рецидивов у пациентов с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей. Исследование российских ученых продемонстрировало, что включение препарата в стандартную схему лечения обострений хронического синусита у пациентов, перенесших ОРВИ, гриппозную или коронавирусную инфекцию, уменьшает выраженность назальных симптомов и способствует более быстрому выздоровлению.

Иммунологические эффекты пробиотиков

Кишечный микробиом состоит из более чем триллиона микроорганизмов, которые управляют всей нашей физиологией. От состава кишечной микробиоты зависит работа многих систем организма, включая дыхательную и иммунную.

Зачастую болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и органов дыхания стартуют одновременно. Предполагается, что это может быть связано с существованием оси «кишечник — легкие» — взаимосвязи между кишечной микробиотой и микробиомом дыхательных путей. Дисбиоз кишечника способствует колонизации дыхательных путей патогенами и усугубляет течение респираторных инфекций. С другой стороны, воспаление и дисбиоз дыхательных путей провоцируют проблемы с ЖКТ.

Существует несколько механизмов, с помощью которых дисбиоз кишечника влияет на респираторное здоровье:

• При дисбиозе нарушается целостность эпителиального барьера ЖКТ, в кровь попадают токсины кишечных патогенов, вызывающие воспаление в разных органах, в том числе органах дыхания. Воспаление снижает иммунитет, человек становится легкой добычей для инфекций.
• При дисбиозе в кишечнике погибают лактобактерии, вырабатывающие интерферон-гамма. Этот цитокин называют «иммунным интерфероном», так как он участвует в формировании специфического и неспецифического клеточного иммунитета.
• Нездоровый кишечный микробиом вырабатывает мало короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), обладающих противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствами. Клинические и доклинические исследования продемонстрировали способность КЦЖК защищать организм от вирусной инфекции гриппа.

Прием пробиотиков защищает дыхательные пути от вторжения инфекций, а также смягчает симптомы респираторных заболеваний. Кроме нормализации кишечного микробиома, пробиотики противостоят патогенам и другими способами. Как и бактериальные лизаты, пробиотические штаммы бактерий способствуют формированию тренированного иммунитета. Они «обучают» клетки врожденного иммунитета генерировать усиленные, быстрые и неспецифические реакции против вторичного воздействия патогенов. Это происходит путем прямого или косвенного воздействия на различные сигнальные пути, в том числе на NF-κB — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа.

Пробиотики могут напрямую связываются с вирусами и препятствовать их проникновению в клетки хозяина, а также прикрепляться к поверхности эпителиальных клеток и конкурировать с патогенами за специфические рецепторы. Они поощряют эпителиальные клетки вырабатывать муцин, что не дает вирусам прилипнуть к их поверхности, активизируют синтез тканями оксида азота — одного из важнейших факторов противоинфекционной защиты организма.

В исследованиях по оценке лечебного и профилактического потенциала пробиотиков в отношении респираторных инфекций наиболее часто применяются лактобактерии и бифидобактерии разных видов, а также некоторые виды дрожжей, включая S. boulardii, S. cerevisiae.

Saccharomyces boulardii — пробиотические дрожжи, которые часто используются для лечения заболеваний ЖКТ. Эти грибки не являются представителями естественной микробиоты кишечника, однако обладают высокой пробиотической активностью. Они способны восстанавливать функциональный состав микробиоты, баланс КЦЖ, снижать уровень бактериальных токсинов. Кроме того, у них есть преимущество перед бактериальными пробиотиками — толерантность к антибактериальным препаратам.

Метаанализ с участием 6269 детей и подростков продемонстрировал связь между приемом пробиотиков и значительным снижением заболеваемости вирусными инфекциями. Другие исследования с участием детей и взрослых обнаружили, что пробиотики уменьшают продолжительность ОРВИ, длительность лихорадки и кашля. Противогриппозной активностью обладают бактерии Lactococcus lactis JCM5805, Bacillus subtilis.

Сопротивляемость организма респираторным инфекциям повышается и при употреблении ферментированных продуктов с пробиотиками. В двойном слепом контролируемом исследовании оценивался эффект молочного продукта с содержанием Lactobacillus casei у 1072 человек пожилого возраста. 3-месячное пробиотическое вмешательство значительно снизило заболеваемость инфекциями верхних дыхательных путей.

Мексиканские ученые изучили влияние пробиотиков на течение COVID-19. 293 пациента, заболевших коронавирусом, разделили на две группы. Первая группа принимала высокие дозы пробиотика, вторая — плацебо. Через месяц полной ремиссии достигли 53,1% пациентов в первой группе и 28,1% во второй. Исследование мазков из носоглотки показало, что пробиотики снижают вирусную нагрузку. Кроме того, в крови пациентов первой группы был более высокий уровень IgM и IgG против коронавируса.

Пробиотические препараты снижают риск вторичных инфекций при коронавирусе, подавляют воспаление, смягчает симптоматику со стороны органов дыхания за счет воздействия на иммунную систему и модуляции состава кишечной микробиоты. Дисбиоз кишечника во время коронавируса может возникнуть по нескольким причинам: из-за поражения ЖКТ коронавирусом и приема антибиотиков. Пробиотики эффективны в обоих случаях.