Генетический тест или маркетинговая уловка? Ученый-генетик объясняет, почему генетические тесты могут быть бесполезными, а рекомендации по их результатам — бессмысленными

Direct-to-consumer-генетические тесты стали очень популярны и активно рекламируются. Биологи, врачи и медицинские генетики обсуждают подобные тесты, но редко публикуют доступные широкой аудитории материалы на эту тему. Клинический биоинформатик в сфере медицинской генетики Алина Корбут объясняет, кому нужны генетические тесты, когда они бесполезны и как отличить сомнительные рекомендации таких тестов от безвредных.

Что такое генетическая мутация

Многообразие живых организмов, в том числе и людей, отчасти (хотя далеко не полностью) обусловлено разнообразием их геномов.

В первом приближении можно сказать, что геном — это текст, составленный из четырех букв (остатков нуклеотидов). Все геномы на Земле со временем видоизменяются, это неизбежно. Когда происходит устойчивое изменение последовательности ДНК (грубо говоря, одна буква в ее тексте заменяется на другую, какие-то буквы выпадают, перетасовываются, либо новые фрагменты вставляются в текст) и такое изменение наследуется в ряду поколений, генетики говорят, что произошла мутация.

Cлово «мутация» пугает многих, но бояться тут нечего: если бы не было мутаций, не было бы разнообразия живого, не было бы эволюции; мы все отличаемся друг от друга генетически, а все новые варианты ДНК возникают в результате мутирования, после чего наследуются потомками.

Согласно одному из недавних исследований, в среднем геном человека отличается от референсной последовательности («образца», что не значит «идеала», которого не существует) в 4–5 миллионах позиций. При этом 2–2,5 тысячи отличий — это не точечные изменения одной «буквы», а более крупные вариации, такие как вставки и выпадения сразу многих «букв». Из-за такой сложности в среднем число различающихся букв составляет 20 миллионов! Количество различий между двумя людьми сильно зависит от популяции: наиболее генетически разнообразны люди в Африке, где возник наш вид и откуда Homo sapiens распространились по другим континентам.

Есть мутации, затрагивающие огромные фрагменты генома, например, вариации числа хромосом, каждая из которых может содержать сотни генов. К таким мутациям, в частности, относится трисомия по 21-й хромосоме, связанная с синдромом Дауна. Трисомии возникают в результате нарушения нормального расхождения хромосом при образовании половых клеток, риск таких нарушений растет с возрастом матери. Полностью застраховаться от него невозможно, однако беременные могут сделать неинвазивный пренатальный тест (НИПТ), который по ДНК плода, циркулирующей в крови матери, уже с 10-й недели выявляет хромосомные нарушения. К слову, с возрастом отца намного больше, чем с возрастом матери, растет риск точечных мутаций, так что тут наблюдается своеобразный паритет (каждый из полов с возрастом вносит всё больший вклад в свой «сорт» мутаций).

Нужно отметить, что некоторые отклонения от обычного хромосомного набора не вызывают особых проблем — так, по некоторым данным, 1 на 500 — 1 на 1000 мужчин имеет набор половых хромосом XXY, а не XY, и многие из них не знают об этом.

Носительство такого генотипа может быть бессимптомным, хотя может проявляться снижением фертильности, гинекомастией и некоторыми другими проблемами. Женщины с набором XXX тоже могут не иметь никаких симптомов.

Обсуждая пользу генетических тестов, мы в основном будем говорить о генных мутациях, которые затрагивают относительно небольшие участки ДНК.

Рецессивные мутации: что такое «повезло с генами»

Большая часть генетических различий между людьми нейтральна или квазинейтральна, то есть сильно не вредит, хотя и не приносит пользы. Дело, в частности, в том, что большая часть мутаций попадает в межгенные участки с пока что не известной ученым функцией: как считается на данный момент, они не сильно влияют на работу генома, хотя есть и много исключений.

Но даже мутации, затрагивающие кодирующую белок часть генов, часто не влияют или мало влияют на их функции. Если даже мутация в геноме проявляется изменением какого-то признака, это изменение необязательно вредное: например, существование разных групп крови в общем не влияет на выживаемость и воспроизводство индивидуумов.

Краеугольное в обсуждении генетического разнообразия людей понятие — «нейтральный полиморфизм», или «нейтральная вариация»: он означает, что геномы у всех людей различаются, но совершенно необязательно эти различия плохи или вредны.

Есть много вредных мутаций, которые не проявляются у данного организма, так как у него есть вторая копия данного гена — ведь в процессе полового размножения один экземпляр большинства генов мы получаем от матери, один — от отца (за исключением половых хромосом и митохондриальной ДНК, с которыми всё чуть сложнее).

Такие мутации, которые не проявляются, если затрагивают лишь одну из двух копий гена, которые у нас есть, называются рецессивными. Вредные рецессивные мутации есть в геноме каждого из нас в большом количестве: среди нас нет каких-то «генетических ангелов» с идеальной ДНК, не несущей никаких «поломок» (хотя само понятие «поломка» — это тоже огрубление) — их просто не может существовать.

Везение — это не когда в геноме нет «поломок», а когда у наших родителей эти «поломки» оказались в разных генах. А вот когда дефектные копии одного и того же гена есть у обоих родителей, то у ребенка может возникнуть так называемое моногенное (зависящее от одного гена) заболевание.

Далеко не все гены связаны с известными моногенными заболеваниями. В медико-генетической базе данных OMIM сейчас около 3,7 тысяч генов, связанных с определенными заболеваниями, — а всего у человека около 20 тысяч белок-кодирующих генов и еще примерно столько же генов, не кодирующих белки (оценки, как обычно, варьируют). Конечно, наши знания неполны: ученые и врачи продолжают открывать новые связи генов с болезнями.

Мутации как случайность: никто не виноват

В отличие от рецессивных, доминантные мутации проявляются, даже если присутствуют только в одной из копий гена. Некоторые из таких доминантных вариантов, вызывающие генетические заболевания, возникают de novo — это значит, что ни отец, ни мать не были носителями этой мутации, но она возникла где-то на стадии образования половых клеток или формирования эмбриона и проявляется у ребенка.

Патогенные мутации de novo, как и другие, возникают редко, но полностью застраховаться от них невозможно, их возникновение — это случайный процесс, в котором никто не может быть «виноват». Исследование родителей и детей выявило у каждого человека в среднем около 60 таких новых мутаций (считая точечные варианты и вставки-выпадения) — но большинство из них не вызывают серьезных нарушений.

Мутационный процесс нельзя остановить — его можно разве что замедлить, снизив влияние внешних мутагенных факторов. Но такие внутренние причины мутаций, как ошибки копирования ДНК, устранить невозможно.

Мутагенные и канцерогенные факторы — не совсем одно и то же, но тонкости здесь рассмотреть не получится. Важно, что мутации могут привести к раку (и другим проблемам) — но не обязательно приводят.

Еще есть соматические мутации — они возникают в ходе деления клеток тела и присутствуют лишь в части тканей организма (при этом их нет в половых клетках). Они тоже могут быть нейтральны — но многие соматические мутации связаны с заболеваниями: например, много соматических мутаций возникает при раке.

Один из хорошо изученных мутагенных факторов, с которым мы все сталкиваемся, — ультрафиолет. Доказано, что он вызывает образование сшивок (тиминовых димеров) в ДНК и вследствие этого повышает частоту рака кожи. Другой мутагенный фактор — вирусы папилломы человека (опасны вирусы онкогенных субтипов), они встраиваются в геном. Но эти факторы влияют на клетки тела (кожу или эпителий половых органов), а не на зародышевые клетки.

На половые клетки может повлиять, например, уровень радиоактивного излучения, существенно превышающий фоновый, некоторые химические вещества (но не те, что обычно думают). В частности, мутагенные и канцерогенные вещества содержатся в дыме, в том числе сигаретном (хотя они тоже воздействуют в большей степени на органы дыхания).

Во всех этих случаях важна доза вещества или воздействия, так как у организма есть защитные системы, которые постоянно «чинят» ДНК: с каким-то уровнем воздействия они справляются, и он не вызывает существенного повышения частоты мутагенеза.

Полезные мутации

Но не всегда мутации «плохие» или «никакие». Бывают и полезные мутации, которые повышают приспособленность организмов — в конце концов, без них эволюция новых форм жизни была бы невозможна.

Так, нашумевшая мутация CCR5-Δ32, которую китайский ученый Хэ Цзянькуй с ограниченным успехом (якобы) внес в геномы двух девочек, встречается в человеческих популяциях и существенно снижает риск заражения ВИЧ (если присутствует в обеих копиях гена — судя по имеющимся данным, практически до нуля). На этом примере видно, что «полезность» генетических вариантов зависит от условий: до распространения ВИЧ в человеческих популяциях этот вариант мог быть нейтральным или даже слабовредным, но теперь всё изменилось!

Какими бывают генетические тесты

Во-первых, отличаются технологии:

1. ПЦР. Исследуют набор конкретных участков ДНК: например, проверяют наличие у человека определенных известных генетических вариантов. Но таким способом можно посмотреть относительно немного вариантов: если вы хотите посмотреть сразу много, дешевле сделать это другими методами.

2. Микрочипы. Это стекла, на которых «пришиты» фрагменты ДНК, специфично «слипающиеся» с исследуемыми, что также позволяет определить, присутствует конкретный вариант в данном образце или нет. Чипы могут детектировать десятки и даже сотни тысяч вариантов, их используют многие известные широкой публике генетические компании.

3. Различные технологии секвенирования. Это способы непосредственного прочтения генетического текста. «Классическое» секвенирование по Сенгеру существует с 1977 года и позволяет прочесть, как правило, в пределах тысячи нуклеотидов «за раз» (это в разы меньше, чем размер среднего гена). Несмотря на это, такой метод секвенирования до сих пор широко используется и является «золотым стандартом» детекции некоторых генетических вариантов.

3.1 NGS. Next generation sequencing, или высокопроизводительные технологии секвенирования, — «зонтичный» термин. Такие методы позволяют за один «заход» прочесть большинство участков полного генома человека (кроме «проблематичных» областей, например коротких последовательностей, повторенных много раз). Можно также прочесть методом NGS только экзом, то есть кодирующую часть генома (это около 1% полного генома), — это существенно дешевле, а изучена эта часть генома пока намного лучше, чем некодирующая, поэтому и полезной информации дает больше.

4. Хромосомный микроматричный анализ, МLPA и методики на основе ПЦР. Этими методами можно исследовать крупные перестройки (удвоения, выпадения, вставки, переносы фрагментов с хромосомы на хромосому…), затрагивающие протяженные участки генома. Многие заболевания человека связаны именно с ними.

5. Кариотипирование. Это изучение «внешнего вида» хромосом в делящихся клетках. Оно выявляет отклонения от обычного числа хромосом, такие как трисомия 21 при синдроме Дауна.

Важно помнить, что даже NGS-секвенирование генома или экзома — хотя и имеет славу наиболее прогрессивного на сегодняшний день метода — не всегда способно выявить некоторые потенциально вредные варианты в силу ограничений технологии. Так, в нашей популяции достаточно высока частота носительства спинальной мышечной атрофии (СМА), тяжелые формы которой приводят к смерти детей или инвалидности. Носителем СМА в России является примерно каждый 36–37-й человек. Тест на носительство СМА можно рекомендовать всем планирующим беременность, он делается по особой методике.

Хорошо подобранный (в идеале врачом-генетиком) тест может принести много пользы. Так, не вызывает сомнения полезность исследования на носительство патогенных мутаций перед беременностью, а также обследование на так называемые рекомендованные вторичные находки — генетические варианты, которые существенно повышают риск определенных заболеваний (например, кардиологических, онкологических), и этот риск можно снизить при помощи определенных превентивных мер. В основном такие генетические варианты редки, но это не значит, что их наличие бессмысленно проверять.

Пользовательские генетические тесты

Методику тестирования нужно выбирать, исходя из вашей цели: учитывать ограничения, которые есть абсолютно у любой технологии, и оценивать, какой способ лучше всего подходит для ответа на поставленный вопрос — для этого, очевидно, нужно сформулировать сам вопрос. В клинике с этим разбирается врач-генетик: он понимает преимущества и недостатки методов и знает, что конкретно нужно проверить данному человеку, исходя из клинических данных, родословной, анамнеза.

Но есть и так называемые Direct to consumer (DTC)-генетические тесты — те самые коробочки с пробирками для слюны, которые продаются непосредственно пользователям, желающим что-то узнать о своем геноме. Участие врача в этом случае не предполагается. Целевая аудитория таких тестов — условно здоровые люди, которые не видят особого смысла идти к врачу-генетику на прием.

DTC-компании предлагают анализ происхождения, диетические и спортивные рекомендации и тому подобное. Они стали коммерчески успешны в силу ряда причин:

интерес инвесторов и широких народных масс к стремительному развитию генетических технологий;
грамотный маркетинг и хороший дизайн (знание «чувствительных точек» своего покупателя, на которые надо воздействовать: например, забота родителя о будущем ребенка, красивые современные сайты, качественно оформленные буклеты с результатами, тексты, написанные профессиональными копирайтерами и т. д.);
извечное стремление человека к исследованию самого себя;
модные тренды: велнес и фитнес, увеличение продуктивности, «умные» подходы к спорту и красоте, разного рода биохакинг.

Однако это не значит, что результаты соответствующих тестов обязательно улучшают жизнь людей (помимо того, что вызывают интерес и развеивают скуку).

Проблемы вокруг генетических тестов: big data, этика и бесполезность

DTC-тесты пока приносят больше пользы ученым, чем самим покупателям тестов. Кто-то загружает свои генетические данные на сайты типа GEDMatch и находит родственников — обычно считается, что это хорошо: допустим, люди хотят найти родственников. Полиция при помощи того же GEDMatch ловит «убийцу из Золотого штата» — тоже хорошо. Кто-то начинает правильнее питаться или заниматься спортом, потому что результат теста выдал ему высокий риск диабета или атеросклероза — тоже, в общем, хорошо (даже независимо от научной обоснованности предположения, что ему это нужнее, чем кому-то другому).

Однако многие говорят и о потенциальном вреде: велик риск утечки информации третьим лицам, которым вы не хотели бы доверять ее: страховым компаниям и крупным скупщикам данных вроде тех, с которыми сотрудничает тот же Facebook.

Кроме того, есть риск впасть в депрессию из-за обнаружения «плохих» вариантов и т. д.

Сообщество клинических генетиков широко обсуждает различные этические аспекты применения генетических технологий, в том числе right not to know — право человека не получать определенную информацию о себе (что иногда бывает проблематично, например, когда специалисты исследуют ребенка, но не должны раскрывать определенные сведения о родителях).

Большое значение здесь имеет понятие информированного согласия: для того, чтобы его дать, человек должен понимать, на что он соглашается — например, готов ли он узнать о том, что у него высокий риск заболевания, которое проявится позже и которое никак нельзя предотвратить и нельзя вылечить?

Верно и то, что чем больше информации о генетической вариации и ее связи с признаками соберут ученые, тем более полезными станут генетические тесты будущего. Потенциальное значение теста зависит от размера имеющейся базы данных, которая используется при интерпретации результатов — поэтому позитивный эффект накопления генетической big data, в общем, неизбежен.

В этом смысле ученые, хоть и жалуются на DTC-тесты, но пользуются их результатами (в случае, если пользователи дают согласие на использование их анонимизированной информации в научных исследованиях и если компания решила обнародовать какие-то полученные ею данные).

Впрочем, для использования данных DTC-гентестов в науке зачастую недостаточно клинически значимой информации о пользователях. Есть научные проекты, которые такую информацию систематически собирают, но доноры при этом не платят за тест.

Как работают пользовательские генетические тесты

Большинство компаний на рынке (23&me и т. д.) предлагают анализ на микрочипах, который позволяет посмотреть десятки тысяч генетических вариантов, а некоторые — и вовсе секвенирование всего генома или экзома (кодирующей части генома: это примерно 3 миллиона нуклеотидных позиций, каждая из которых может существовать у данного человека в одном или в двух вариантах одновременно).

Некоторые компании анализируют всего лишь несколько десятков снипов (SNP, single nucleotide polymorphism, или однонуклеотидный полиморфизм) — вариаций, которые затрагивают конкретную «букву» генетического «текста». Они работают методом ПЦР и утверждают, что больше анализировать просто «не нужно», — но дальше вы увидите, что проблемы начинаются при попытке понять, а зачем вообще всё это «нужно».

Такие компании не предлагают анализа происхождения: у них просто нет исходных данных для этого. И это если оставить за скобками — вопрос о необходимости такого анализа и проблему трактовки его результатов: те же 23&me (да и многие другие компании) предлагают анализ происхождения, хотя популяционные генетики не считают их интерпретацию полностью корректной.

Основной вопрос, который возникает к таким результатам, — вопрос об обоснованности связи между геном или вариантом и определенным состоянием или заболеванием, а также определенной рекомендацией.

Именно на этот вопрос каждый день отвечает клинический генетик или биоинформатик, когда речь идет о мутациях, связанных с наследственными заболеваниями.

Если думать о тесте с точки зрения того, что он дает сырые данные, которые уже не изменятся в течение вашей жизни и которые можно переанализировать многократно, то тест нужно выбирать, исходя из того, какой позволяет получить наибольшее количество качественно детектированных (это важно!) «снипов» за минимальные деньги. А интерпретацию вы всегда можете сделать независимо, используя сторонние сервисы или обращаясь в другие компании.

Для независимой оценки важно выяснить заранее, в каком виде вам отдадут ваши данные и что вы потом сможете с ними сделать.

Скорее всего, это будет список детектированных «снипов», в котором вы сами ничего не поймете. Чего пользователь действительно хочет — это дизайнерский буклет с интерпретацией, хотя на самом деле это наименее значимый результат DTC-теста.

В медицинской генетике выдается заключение клиники, которое можно обсудить с направляющим врачом-генетиком. О качестве данных пользовательского теста лучше разузнать заранее: если это качественные данные, они могут принести пользу. Нельзя исключать, что пройдет много лет, и эти данные окажутся намного более полезными, чем сегодня, и откроют простор для дополнительной (научно добросовестной!) интерпретации.

Правда, через много лет технологии генетического тестирования многократно подешевеют: это происходит постоянно — часто говорят, что удешевление генетических технологий обогнало закон Мура.

Но в конечном итоге всё это имеет значение только при условии, что вы понимаете, зачем делаете тест и на какие вопросы хотите ответить.

Генетические тесты при наследственных заболеваниях

В случае моногенного (то есть вызываемого мутациями в конкретном гене) наследственного заболевания есть четкие критерии, согласно которым все генетические варианты (то есть отличия от «эталонной» последовательности ДНК) подразделяются на пять классов:

патогенные,
вероятно патогенные,
варианты неизвестного клинического значения,
вероятно безвредные,
безвредные.

Эти критерии сформулированы Американским колледжем медицинской генетики и геномики и Ассоциацией молекулярной патологии, и практически все генетические лаборатории и компании мира ставят ссылки на эти рекомендации в своих материалах, но не всегда применяют их правильно. Есть и более специализированные международные рекомендации, касающиеся конкретных заболеваний.

Строго говоря, эти рекомендации не применимы к исследованию генома здоровых людей без медицинских показаний к проведению генетического теста. Однако общие принципы анализа информации остаются теми же.

В случае полигенных и мультифакторных заболеваний — то есть зависящих от множества генов и в большой степени от среды, таких как диабет 2-го типа или многие заболевания ментальной сферы, — ситуация сложнее. Здесь нет такой однозначной связи между мутацией и заболеванием: определяется риск, который увеличивается или уменьшается в зависимости от определенных генетических условий.

В этом случае важно, по какой методике и на основании чего проводился расчет и насколько сильно ваш риск изменился по сравнению со средним по популяции.

Вклад каждого отдельного гена и каждой отдельной мутации в риск таких мультифакторных патологий, как правило, очень мал — а возможно, влияние факторов среды с лихвой перекрывает вклад конкретной мутации.

Если речь, например, о диабете 2-го типа, то изменение диеты и образа жизни может существенно снизить ваш риск. Но вы это и так знаете, зачем тогда нужен тест? Тестирование на наследственные формы диабета может рекомендовать врач-генетик, если есть семейная история этого заболевания.

Когда генетические тесты нужны здоровым людям

В клинической генетике существует список вторичных находок, которые мы обязаны сообщать человеку независимо от медицинских показаний к проведению теста. Это известные патогенные или ожидаемо патогенные мутации в генах предрасположенности к раку, генах, влияющих на кардиориск и вызывающих опасные заболевания сердечно-сосудистой системы, которые могут протекать почти бессимптомно, и некоторых других.

Почему эти гены выделены среди остальных? Потому что результат, который мы получаем, что называется, actionable: мы знаем, какие конкретные действия нужно предпринять, чтобы предотвратить развитие заболевания или вылечить его, если оно уже возникло, и эффективность этих действий доказана.

Все знают об истории Анджелины Джоли: это и есть наглядный пример того, как это происходит. Бывает так, что люди на основании результатов генетического теста делают превентивную мастэктомию, и при гистологическом анализе выясняется, что там уже была ранняя стадия рака, которая не выявлялась никакими другими методами.

Страшно? Но именно так выглядит генетический тест, который действительно может сохранить вам жизнь.

Споры о том, нужно ли проводить скрининг всей здоровой популяции на такие мутации, не утихают в сообществе медицинских генетиков. Отчасти эти споры касаются эффективности выявления этих заболеваний в системе здравоохранения: если человек обследуется за свои деньги, я рекомендовала бы ему исследовать эти гены у себя и своих детей, если он готов к восприятию негативных результатов, что подтвердит в информированном согласии. Это действительно важно.

К той же группе относится злокачественная гипертермия — редкое наследственное состояние, когда человек не переносит некоторые распространенные анестетики для общего наркоза. В результате воздействия наркоза человек с мутацией в определенном гене впадает в тяжелое состояние и может даже погибнуть. Спасти его может препарат дантролен, который еще нужно будет срочно найти (он есть далеко не во всех больницах), поскольку, насколько мне известно, на данный момент в России он находится на перерегистрации.

Но обсуждаемые компании, выпускающие DTC-генетические тесты делают ставку вовсе не на такие случаи. Еще бы: людей это пугает, об этом тяжело говорить, и, конечно, только врачи могут взять на себя ответственность за сообщение таких результатов и дальнейшие действия.

Исключения составляют компании, которые занимаются именно исследованием генов наследственной предрасположенности к раку. В основном же компании, продающие DTC-генетические тесты, не афишируют в своей рекламе возможность узнать такую жизненно важную информацию — потому что их продукт ближе к индустрии косметологии развлечений, чем к медицине.

Рекомендации пользовательских генетических тестов: бессмысленные, универсально полезные и сомнительные

Бессмысленные и безвредные

Бессмысленные рекомендации, как правило, относительно безвредные: потенциально вредные рекомендации давать всё-таки опасаются, чтобы не нести ответственность за последствия. При этом мы знаем, что многие действительно эффективные интервенции, в том числе назначение лекарств, несут риски — а взвешиванием соотношения риск/польза в вашем конкретном случае как раз и должен заниматься врач.

Например, вам незачем усложнять себе жизнь и увеличивать расходы, садясь на безглютеновую диету, если у вас на самом деле нет непереносимости глютена, хотя вреда здоровью она, может, и не причинит. Запретить вам этого нельзя, если хочется — пожалуйста.

Покупка тех или иных кремов, физические упражнения — никто и никогда не сможет проверить, «сработали» эти рекомендации в вашем случае или нет. А значит, никто не сможет предъявить претензий компании, которая дала вам такие рекомендации: нам ведь не с чем сравнить, и мы не знаем, что было бы с вами, если бы вы не купили этот крем или не начали делать данное упражнение.

Как это реально можно выяснить? Путем масштабных исследований, сравнивающих людей, использующих крем или упражнение, с теми, кто не использует. Для лекарств такие исследования обязательны, а для нелекарственных интервенций — нет (хотя эффективность нелекарственных интервенций, таких как диета и физические упражнения, при многих заболеваниях активно изучается). Такие исследования кремов и упражнений если и проводятся, то, как правило, на людях «вообще», а не на носителях определенной мутации. Таким образом, в лучшем случае вы знаете, что воздействие работает (или нет). Не при мутации, а в принципе.

Тогда зачем тест? Результат вашего теста с эффективностью крема или упражнения не связан, скорее всего, никак.

Универсально полезные вне зависимости от генотипа

Потреблять меньше сахара, больше фруктов, овощей и продуктов, богатых клетчаткой, больше двигаться, не курить, сократить калорийность рациона, если она избыточна, — всё это вещи с сайта ВОЗ / из школьного учебника. Они подходят всем людям, и никаких генетических тестов делать, чтобы им следовать, не нужно.

К каждой главе результатов такого теста, как правило, прилагаются ссылки на научные публикации. Это выглядит весомо и непререкаемо, но важно выяснить, что именно написано в этих статьях, кто, когда, что исследовал и какими методами. Возможно, установленные закономерности имеют очень косвенное отношение к вашей ситуации или не позволяют дать никаких конкретных рекомендаций.

Если генетический вариант часто встречается в здоровой популяции, это уже серьезное основание считать, что данный вариант скорее безвредный. Но некоторые DTC-компании описывают относительно частые (и даже доказанно нейтральные) варианты как вызывающие какие-то негативные эффекты, хотя никаких оснований для этого нет.

Да, иногда можно найти статьи о негативном влиянии данного варианта — поэтому вам предъявят ссылку на научный источник. Но либо эти статьи старые и уже опровергнуты, либо сделаны на недостаточно больших выборках испытуемых или по каким-то еще причинам не позволяют сделать однозначный вывод о связи мутации и заболевания.

В основном такие частые варианты — это просто полиморфизмы, нейтральная вариация: например, у людей встречаются много вариантов цвета волос или глаз, но никакой из них не лучше и не хуже, то же и с другими признаками.

Есть даже феномен «спекуляции на полиморфизмах»: всем, у кого обнаружены безобидные варианты генов фолатного цикла, коммерческие компании, производящие генетические тесты, прописывают БАД, содержащие метилфолаты — а иногда еще и дают промокод на покупку этих самых метилфолатов на каком-либо сайте или у определенной компании, чтобы получить себе процент с продаж. БАД — не лекарство, а рекомендующий — не врач, так что никакой ответственности за результат приема этих веществ ни автор рекомендации, ни продавец не несут.

Сомнительные

Рекомендации, которые вы получаете, сделав пользовательский генетический тест, часто не основаны ни на каком научном или клиническом консенсусе.

Отдельные статьи, на которые приводятся ссылки, никак не могут служить основанием для рекомендаций. Более того, эти рекомендации, как правило, никем и никогда не были протестированы на носителях соответствующих генетических вариантов — либо, если протестированы, был вынесен вердикт об отсутствии оснований для разных рекомендаций в случае носительства мутации и его отсутствия.

Например, в исследовании персонализированной диеты 2016 года не было показано никакого влияния учета информации о генотипе при составлении индивидуальной диеты на показатели здоровья участников.

В данном исследовании также не было показано никакой связи между генотипом и эффективностью диеты. А ведь персонализированная диета — один самых популярных продуктов «развлекательных» генетических тестов!

Ученые регулярно выпускают исследования, которые показывают, что рекомендации DTC-генетических тестов не имеют научного обоснования.

Американская Академия питания и диетологии в 2014 году однозначно не рекомендовала проходить коммерческие тесты по нутригеномике в связи с отсутствием достаточной доказательной базы. Австралийский институт спорта выпустил консенсус-стеймент, в котором объявил, что на данный момент нет никакого смысла в проведении генетического тестирования для предсказания успехов в спорте, выбора спортивной дисциплины или отбора талантов.

Возмутительные рекомендации пользовательских генетических тестов: косметологические спекуляции

Создатели некоторых широко разрекламированных тестов определяют наличие мутаций в генах коллагенов, эластина. В буклетах с результатами генетического текста клиентам могут предлагать такие косметические процедуры, как мезотерапию, биоревитализацию гиалуроновой кислотой, гликолевый пилинг, массаж лица или инъекции органического кремния.

Инъекции «органического кремния», серьезно? Что такое «органический кремний» с химической точки зрения?

Конечно, это всего лишь рыночное название какого-то препарата кремния с неизвестной эффективностью. Он не имеет никакого отношения к кремнийорганике, о которой знают лишь те, кто сколько-нибудь знаком с химией. Единственное известное мне применяемое в биологических системах кремнийорганическое соединение — это яд, пестицид (есть разработки подобного рода лекарств, но ни одно из них пока не применяется). Связи Si-C в биологических системах в норме не встречаются. «Перлы» такого рода существенно снижают доверие и ко всему остальному материалу.

Оставим в стороне огромную проблему доказательности и научной обоснованности косметологии как таковой — это отдельная тема для возмущения ученых.

Но существуют ли исследования, подтверждающие, что именно при этих мутациях в гене коллагена I типа мезотерапия существенно улучшает состояние кожи и именно носителям такой мутации она показана раньше/чаще, чем всем остальным? Нет, таких статей вы не найдете. Возможно, в каких-то исследованиях этот вопрос и изучался, но он точно не был основным: в базе данных PubMed нет ни одной статьи, которая находилась бы по запросу mesotherapy + variant или mutation.

Запрос mesotherapy + genetic приносит две статьи о бактериальных инфекциях, возникших вследствие проведения мезотерапии, а генетические исследования там использовались для идентификации болезнетворных микробов.

Мы возвращаемся к исходному тезису: если вы собирались делать мезотерапию в любом случае, зачем вам генетический тест? Если вы считаете, что в связи с результатами генетического теста она вам нужнее, чем кому-то другому, на каком основании вы так считаете? Реально таких оснований нет.

Что надо знать, чтобы вас не обдурили псевдогенетикой

Вот общие принципы, которые надо знать, интерпретируя результатов любых генетических тестов.

Взаимодействие генов и среды. На признаки организма оказывают влияние как генотип, так и условия среды, а также особенности протекания индивидуального развития. Даже близнецы, у которых практически идентичный геном, как вы знаете, отличаются друг от друга.

Для разных признаков относительный вклад генотипа и среды разный. Так, ваша группа крови зависит почти исключительно от генов (случаи изменения в течение жизни связаны либо с раком крови, либо с пересадкой костного мозга), а масса тела — в большой степени от вашего пищевого поведения и физической активности.

В целом наличие у вас какого-либо варианта гена необязательно означает наличие у вас какого-либо признака.

Предрасположенность часто мало что значит. Предрасположенность к какой-либо болезни или состоянию не означает, что это состояние обязательно возникнет.

Связь не означает причинности. Связь между мутациями и определенными состояниями в основном устанавливается по результатам полногеномного поиска ассоциаций, GWAS. Но наличие связи между мутацией и каким-либо состоянием не означает причинности: вспомните ложные корреляции, такие как корреляция потребления шоколада на душу населения и количества нобелевских лауреатов.

Риск на доли процента — не риск. Наличие такой связи не говорит и о биологической значимости вашей мутации: если мутация статистически значимо повышает какой-то риск, но повышает его на доли процента, то для ученого это может что-то значить, а лично для вас это не значит ничего.

Анализ крови эффективнее генетического теста на предрасположенность к «плохому» составу крови. Установленная связь генетического варианта с биохимическим маркером — уровень чего-нибудь в крови, например воспалительных цитокинов, — не означает его связи с заболеванием, не означает, что люди с таким вариантом чувствуют себя хуже и что им надо что-то предпринимать. Более того, эта даже не означает, что именно у вас этот маркер действительно будет повышен: если вам почему-то важно знать, какой у вас уровень цитокина IL-6, — пойдите и измерьте этот цитокин, а не делайте генетический анализ на «предрасположенность к его повышенному уровню».

Генетический тест — не основание для постановки диагноза. Если вы подозреваете у себя какое-то заболевание, нужно пойти к хорошему врачу и провести диагностику по соответствующим критериям, которые для каждого заболевания свои. Результат генетического теста, даже если он имеет какое-то клиническое значение, ни при каких обстоятельствах не может являться единственным основанием для постановки диагноза.

Рекомендации генетических буклетов чаще всего безосновательны. В большинстве случаев при обнаружении определенных мутаций (генетических вариантов) нет оснований для описанных в буклетах рекомендаций. Выработка рекомендаций, которые дают врачи по результатам диагностики, — это серьезный и длительный процесс, в котором участвует клиническое сообщество. Обычно такие рекомендации включают в клинические гайдлайны по лечению и профилактике того или иного заболевания. Среди рекомендаций могут быть не только назначение лекарств, но и диета, смена образа жизни и т. д.

Существование статей (даже если их много) о связи какой-то мутации с повышением в крови какого-то белка ни в коем случае не может быть основанием для внедрения в практику какой-либо рекомендации для носителей такой мутации. Основанием могут быть только научные исследования об объективном улучшении состояния носителей этой мутации, соблюдающих такие рекомендации.

Просвещение в области генетики полезнее тестов

Массовое просвещение в сфере генетики обязательно нужно.

С генетическими заболеваниями и генетическим риском также связана огромная стигма: люди почему-то ассоциируют их с понятиями «дефектности» и вины — даже если человек всего лишь носитель патогенного варианта, а такими носителями, напомню, являются практически все, в зависимости от определения патогенного варианта.

Невозможно не упомянуть и о необходимости повышения видимости людей с генетическими заболеваниями, их дестигматизации и развития системы помощи им. Очень важно менять эту ментальность, рассказывать людям, что носительство определенных генетических вариантов — не клеймо.

Очень грустно, что люди почему-то не выносят многих полезных знаний и правильного отношения с уроков биологии в школе. Мне кажется, программу следует видоизменить таким образом, чтобы люди получали больше практических знаний о генетике, применимых в реальной жизни, о методах, которые сегодня используют генетики, об их ограничениях и значении.

Вся информация, которая дана выше, на мой взгляд, должна преподаваться абсолютно всем школьникам на уроках биологии. Увы, на данный момент это не так, либо знания даются, но методика преподавания построена так, что ученики не соотносят абстрактные понятия из учебника с собой и собственной жизнью, быстро всё забывают.

Часто бывает, что люди просто боятся «генетики»: она воспринимается как злой рок, что-то, что нельзя изменить. Но сегодня появляется всё больше методик лечения даже тяжелых моногенных заболеваний.

Необязательно это сверхдорогие генноинженерные лекарства, есть и простые, давно известные подходы: например, одно из самых частых генетических заболеваний, фенилкетонурия, лечится специальной диетой с очень хорошими результатами, если начать вовремя.

Задумываться о генетических рисках раньше, чем родится ребенок с патологией, значительно более конструктивно, чем искать «виноватого» в уже возникших проблемах. Более того, при носительстве патогенных мутаций в одном и том же гене у обоих родителей можно сделать преимплантационное генетическое тестирование: проверку эмбрионов в ходе процедуры ЭКО, позволяющую установить, какие из них унаследовали патологию, а какие нет.

Никто не может запретить людям удовлетворять свое любопытство за собственные деньги — как невозможно и запретить компаниям удовлетворять пользовательский спрос: в этом смысле тесты нужны ровно в той степени, в которой они востребованы.

Но важно понимать, что зачастую этот спрос создают с помощью хорошего маркетинга сами эти компании, рассказывая нам о том, почему нам необходим их продукт.

Не ожидайте от пользовательских генетических тестов откровения. Подходите как к выбору теста, так и к анализу его результатов критично — если не сказать скептически. Серьезные рекомендации, касающиеся здоровья и деторождения, однозначно следует верифицировать у врача-генетика в специализированной клинике. Бросаться сломя голову менять что-то в своей жизни на основе одного лишь результата DTC-теста может оказаться неосмотрительным, — хотя, если проверить информацию, может выясниться, что какие-то основания для беспокойства или изменений действительно есть.

В одной из недавних работ, оценивающих качество детекции SNP на микрочипах, по данным масштабного британского проекта UK Biobank, получилось, что только в 16% случаев редкий генетический вариант (с частотой менее одной тысячной процента в популяции) был детектирован правильно. В остальных случаях его выявление было ошибкой. Так что, прежде чем хвататься за голову из-за выявленной у вас вредной мутации, сделайте подтверждающую проверку варианта секвенированием по Сенгеру: может быть, у вас его на самом деле нет.

Хорошо было бы, если бы компании бесплатно предоставляли такие услуги по подтверждению патогенных вариантов, детектированных чипами, — но так делают далеко не все.

Варианты, выявленные NGS с хорошим покрытием, можно не подтверждать, если они не попадают в «проблемные» регионы генома — но если вы не уверены в качестве биоинформатического анализа, всё равно неплохо подтвердить. Если вариант всё-таки есть, обязательно проконсультируйтесь с врачом-генетиком относительно его реальной патогенности и того, что это на самом деле для вас значит.

В будущем, по мере накопления данных о связи генетических вариантов и признаков, значение генетических тестов, безусловно, будет возрастать. Какое влияние это окажет на жизни людей, сегодня сказать сложно. Оставим это на откуп сценаристам, писателям и футурологам.

Можно лишь с определенностью утверждать, что ученые — медицинские генетики и клинические биоинформатики — смогут более эффективно определять генетические причины заболеваний и помогать своим пациентам. Знания постоянно накапливаются, и сегодня мы умеем куда больше, чем даже пять лет назад.