Мочевая кислота

Когда вы задумываетесь о законах природы, которые мы все признаем и учитываем, — гравитации, принципах времени и пространства и даже необходимости еды и воды для выживания, — вам, вероятно, приходят в голову мыслители прошлых эпох, чьи образы дошли до нас в портретах и бюстах, украшающих музеи. Даже если вам не доводилось заниматься физикой, химией или медициной, вы наверняка вспомните целый ряд великих имен: Гиппократ, Аристотель, Платон, Ньютон, возможно греческий врачеватель Гален, который — еще до падения Римской империи — первым описал кровь, текущую в артериях, и нервную систему мозга. Из недавней истории можно привести такие имена, как Луи Пастер, познакомивший человечество с микроорганизмами; Эдвард Дженнер, создавший первую рабочую вакцину; Игнац Земмельвейс, научивший нас важности мытья рук, особенно в медицинской среде; Альберт Эйнштейн с его теорией относительности; а также сэр Уильям Ослер, который в XX в. произвел переворот в здравоохранении, объяснив врачам, что необходимо учиться на своем клиническом опыте, а не слепо руководствоваться медицинскими учебниками. Но, скорее всего, вы не слышали о шотландском враче XIX века, этого врача я представил выше как Александра Хэйга.

Как и другие медики, сделавшие революционные открытия, вначале доктор Хэйг ставил эксперименты на себе. В своих записях он зафиксировал невероятное улучшение здоровья после того, как перешел на диету, составленную так, чтобы снизить уровень мочевой кислоты.

В конце XIX в. он исключил из рациона мясо ради того, чтобы избавиться от годами мучивших его мигреней, и это сработало. Как вы вскоре узнаете, мясо содержит вещества, которые повышают уровень мочевой кислоты в организме (а именно пурины: см. подробности далее). Далее он предположил, что избыток мочевой кислоты может вызывать не только головные боли и мигрени, но и депрессию и эпилепсию. В конце концов он пришел к заключению, что с мочевой кислотой связан широкий спектр распространенных заболеваний, включая сердечно-сосудистые болезни, рак, деменцию, подагру, гипертонию и инсульт. Более того, Хэйгу принадлежит слава одного из первых докторов, связавших переизбыток мочевой кислоты с гипертонией, поскольку он тщательно изучил, как она действует на кровяное давление и кровообращение. В своем фундаментальном труде 1892 г. «Мочевая кислота как фактор возникновения заболеваний» он писал:

Если мои предпосылки верны, а выводы крепки и если мочевая кислота действительно влияет на кровообращение в той мере, в какой я это должен признать из своей работы, то отсюда следует, что мочевая кислота и впрямь управляет работой, питанием и структурой человеческого организма так, как наши мыслители и не мечтали. И, влияя на структуру нескольких относительно небольших фиброзных тканей, в которых она обнаруживается после смерти, она действительно может направлять развитие, жизненную историю, а также конечное разрушение и распад каждой ткани, от главных нервных центров и наиболее активных желез до ногтевой матрицы и строения кожи и волос.

Хотя книга доктора Хэйга пережила семь изданий и несколько переводов на другие языки, а сам он работал с пациентами по всему миру вплоть до Индии и Китая, весь XX в. о его работе говорили разве что шепотом. Но дальше, в XXI в., доказательства огромной роли мочевой кислоты в болезнях западного мира стали настолько обильными, что игнорировать достижения Хэйга оказалось невозможно. Пришло время заново открыть этот «физиологический сигнал тревоги», как называет его доктор Ричард Джонсон.

Пурина и мочевая кислота: в чем связь?

Пурины — естественные органические вещества, обнаруживаемые в теле, где они служат важным функциям и помогают формировать ключевой генетический материал нашего тела — и ДНК, и РНК. Более того, пурины принадлежат к семейству азотсодержащих молекул, известных как азотистые основания. Они помогают построить определенные пары нуклеотидов (основы) как в ДНК, так и в РНК. Представьте классический образ спиральной, переплетенной, похожей на лестницу структуры ДНК: в ее перекладинах находятся пурины. Это означает, что во время распада генетического материала они высвобождаются.

Пурины поистине становятся строительными кирпичиками, из которых складывается жизнь: вместе с пиримидинами, другими азотистыми основаниями, пурины участвуют в постройке генетического материала в каждом живом организме. Они также играют важную роль, когда соединяются с определенными клетками через особые рецепторы на последних, запуская далеко идущие последствия: меняя кровоток, сердечную функцию, воспалительный и иммунный ответ, ощущение боли, пищеварительную функцию и всасывание питательных веществ. Некоторые пурины даже выступают в качестве нейромедиаторов и антиоксидантов.

Около двух третей пуринов в организме эндогенны — производятся в теле естественным путем и обнаруживаются внутри клеток. Клетки вашего тела находятся в бесконечном цикле гибели и возрождения, а эндогенные пурины из поврежденных, умирающих и мертвых клеток подлежат переработке. Кроме того, пурины есть во многих продуктах, таких как печень, некоторые морепродукты и виды мяса, алкоголь. Эти пурины относятся к экзогенным и попадают в организм в составе питательных веществ (то есть с пищей), а дальше усваиваются в ходе пищеварительного процесса. Таким образом, общий объем пуринов в вашем теле — комбинация эндогенных и экзогенных пуринов, а после метаболизма они превращаются в конечный продукт — мочевую кислоту. Сами по себе они не обязательно вредны, но их количество становится избыточным, и тело не успевает их перерабатывать, в крови оказывается избыток мочевой кислоты. Большая его часть растворяется в крови, проходит через почки и покидает тело с мочой. Но на этом пути может возникнуть много преград, а без полноценного выведения мочевой кислоты ее уровень в крови становится высоким, что приводит к негативным последствиям для обмена веществ, эти последствия вызывают эффект домино по всему телу вплоть до мозга.

Включатель жира

Задача найти истоки высокого давления и сердечных заболеваний (определяющих факторов смертности) десятки лет занимала ученых по всему миру. Новую информацию удалось получить из уникального исследования, которое началось в середине прошлого века и продолжается по сей день.

Оно задало новую политику в современной медицине в отношении мочевой кислоты. Остановимся на нем подробнее. Одно из самых заслуженных и уважаемых исследований в США, знаменитое Фрамингемское исследование сердца, добавило огромные объемы данных к нашему пониманию определенных факторов риска, особенно в отношении главного убийцы — сердечных заболеваний. Исследование началось в 1948 г., и в нем приняли участие 5209 мужчин и женщин в возрасте от 30 до 62 лет, живущих в массачусетском городе Фрамингем. Никто из участников до этого не сталкивался с сердечным приступом, инсультом и симптомами сердечных заболеваний. С того времени к исследованию добавились несколько новых поколений, что позволило ученым тщательно следить за этими группами и собирать сведения об их физиологическом состоянии в контексте многочисленных факторов — возраст, пол, психосоциальный профиль, физические черты и генетические паттерны. Изначально исследование фокусировалось на сердечных заболеваниях, но в итоге обеспечило неслыханные и необычайно заманчивые возможности отследить, как развивается целый спектр заболеваний от диабета до деменции.

В 1999 г. авторы исследования отмечали, что повышение уровней мочевой кислоты не вызывало сердечных заболеваний само по себе, а фактором риска было высокое кровяное давление, которое одновременно повышало уровень мочевой кислоты. Но этот вывод не показался доктору Джонсону убедительным, потому что исследователи не проверили свою гипотезу на лабораторных животных. Результат был неполным. Джонсон, который тогда работал в Медицинском колледже Флоридского университета, не один десяток лет изучал базовые причины ожирения, диабета, гипертонии и почечных заболеваний, а также написал сотни научных статей по результатам своей работы. Он провел свое исследование, чтобы проверить, сопровождается ли медикаментозное повышение уровня мочевой кислоты повышением кровяного давления или вредом для функционирования почек. Всего несколькими годами раньше он продемонстрировал, что незначительные повреждения почек у крыс могли спровоцировать высокое кровяное давление, — эти данные поразили его команду. После того эксперимента у них родилась идея провести серию дальнейших исследований, в которых выяснилось, что повышение давления у крыс из-за роста мочевой кислоты происходило двумя путями.

Во-первых, высокий уровень мочевой кислоты запускает каскад биохимических реакций, в совокупности называемых окислительным (оксидативным) стрессом, который сужает кровеносные сосуды. Давление поднимается, ведь сердцу приходится тяжелее работать, чтобы кровь продолжала циркулировать. Но снижение уровня мочевой кислоты поворачивает этот процесс вспять.

Во-вторых, когда присутствует постоянный избыток мочевой кислоты, в почках отмечаются долговременные повреждения и воспаление, что снижает их функцию и мешает эффективно выводить натрий. Удержание натрия в организме способствует дальнейшему повышению давления, поскольку его избыток в кровеносной системе затягивает в сосуды дополнительную влагу, что повышает общий объем крови. А чем больше крови течет по сосудам, тем выше внутри них давление — по аналогии с тем, как повышается напор в садовом шланге, если открыть вентиль побольше.

Когда Джонсон с коллегами стали изучать людей, чтобы посмотреть, отвечают ли они на повышение мочевой кислоты аналогично, он измерил ее у подростков с ожирением, которым недавно диагностировали гипертонию. К его потрясению, 90% из них имели повышенный уровень мочевой кислоты. Далее его команда дала тридцати пациентам аллопуринол — препарат, понижающий уровень мочевой кислоты путем блокирования фермента, который нужен организму для ее производства. Примечательно, что данное лекарство возвращало кровяное давление в норму у 85% подростков, всего лишь понизив уровень мочевой кислоты. Это познавательное исследование попало на страницы престижного журнала JAMA еще в 2008 г., и с тех пор его результаты были не раз подтверждены другими учеными по всему миру, включая исследования на взрослых. Более того, работы на выборках взрослых с бессимптомной гиперурикемией показывают, что прописывание аллопуринола для снижения уровня мочевой кислоты улучшает много показателей сердечно-сосудистой и нервной систем, начиная с кровяного давления и липидов и заканчивая маркерами воспаления. Но ученым требовалось время, чтобы прояснить причинноследственные связи в этих потрясающих результатах: им нужно было обнаружить и синхронизировать все накапливающиеся данные по мочевой кислоте.

Провокационный вопрос, на который Джонсон искал ответ, был таков: что раньше — ожирение или повышенное давление? Он размышлял, может ли мочевая кислота быть триггером не только для гипертонии, но и для ожирения. Также он задумался о нашей эволюции и концепции «выживание жирнейшего»: как и другие приматы, люди при обильном поступлении калорий запрограммированы накапливать их в теле, чтобы подготовиться к голодным временам. Мы очень эффективно запасаем энергию, когда сталкиваемся с изобилием еды. Кроме того, мы запрограммированы развивать инсулинорезистентность при определенных обстоятельствах, чтобы сберечь драгоценную глюкозу в крови для нашего мозга и чтобы наш ум оставался быстрым и активным. Этот механизм выживания гарантирует, что мы найдем еду и воду в дальнейшем. Джонсон назвал эту специальную программу включателем жира и пошел еще дальше, объяснив, что он возник в результате ряда генетических мутаций, которые произошли миллионы лет назад в наших предках — высших приматах — еще до появления Homo sapiens. Как вы увидите далее, в центре этого биологического механизма в царстве животных находится фермент под названием уриказа, который превращает мочевую кислоту в другие вещества, способные легко выделяться через почки. Она обнаруживается у большинства видов рыб и амфибий, у некоторых млекопитающих и даже у бактерий, однако ее не находят у птиц, большинства рептилий и млекопитающих семейства гоминид, в которое входят наши ископаемые предки, человекообразные обезьяны и мы сами.

Что же случилось с нашей уриказой? Неужели мать-природа совершила ужасную ошибку? Нет: в ходе эволюции и ради собственного выживания наши предки-обезьяны отключили гены, необходимые для производства уриказы, превратив их в «псевдогены», которые можно сравнить с поврежденными файлами на компьютере.

Проще говоря, гены, кодирующие уриказу, приобрели мутации, из-за которых наши далекие предки, а затем и мы совсем перестали вырабатывать этот фермент. Чтобы развить у себя включатель жира, нам пришлось увеличить уровень мочевой кислоты, деактивировав различные гены, в которых содержались инструкции по производству уриказы. Чем ее меньше, тем больше мочевой кислоты. Вот так и запускается включатель жира.

Это был рискованный эволюционный компромисс: удалить функцию генов уриказы, чтобы обеспечить более эффективное запасание энергии, снизить риск голода и в итоге повысить шансы на выживание. Наши нефункционирующие гены уриказы и есть причина того, почему в нашей крови содержится в три, а то и в десять раз больше мочевой кислоты по сравнению с другими млекопитающими, что делает нас уязвимыми перед рядом заболеваний. По сути, наша физиология просто не подстроилась под то количество калорий, которое имеется у нас сегодня круглосуточно и независимо от времени года. Особенно много вреда от фруктозы, потому что, как вы позже убедитесь, она особенно мощно давит на включатель жира и заставляет тело запасать его в огромных масштабах, поднимая и уровень сахара в крови, и давление, напрямую воздействуя на мочевую кислоту. Вкратце: фруктоза генерирует мочевую кислоту по мере того, как тело усваивает этот вид сахара, а без уриказы не происходит ее активного расщепления, включатель жира остается в активном режиме, и фруктоза превращается в жир. Физиологический механизм «фрукты в жир» спасал древних приматов от вымирания, когда долгой зимой было не найти плодов. Но наша среда поменялась, а генетика и физиология остались прежними.

Усугубляет проблему то, что резервы мочевой кислоты усиливают эффект фруктозы. Организму наносится двойной удар. Исследователи продемонстрировали, что мыши, которых кормили пищей с большим содержанием фруктозы, ели больше, а двигались меньше, чем мыши на более здоровой диете. Также подопытные мыши откладывали больше жира: такое повышение массы тела происходит частично из-за того, что фруктоза заглушает гормон лептин, который говорит нам, когда пора прекратить прием пищи. Даже умеренное потребление фруктозы может оказать колоссальное воздействие на состояние печени, жировой метаболизм, инсулинорезистентность и пищевое поведение. Я подробнее остановлюсь на этих биохимических процессах чуть позже, а пока запомните, что, несмотря на генетическую обреченность набирать вес в мире изобилия калорий, именно мы выбираем, какие калории потреблять, ведь не все они одинаковы. Кроме того, именно мы решаем, как организовать другие аспекты поддержки здоровья: сон, физическую активность и временные интервалы для питания.

В 2016 г. группа ученых из Турции и Японии выпустила работу с откровенным заголовком «Мочевая кислота в метаболическом синдроме: от невинного прохожего до ключевого игрока». В статье утверждается, что мочевая кислота однозначно «замешана в ряде хронических заболеваний, включая гипертонию, метаболический синдром, диабет, неалкогольную жировую болезнь печени и хронические почечные болезни».

Вывод поучителен: «Когда-то мочевая кислота была темой для разговоров разве что у страдающих подагрой или камнями в почках, но теперь ее оценивают как потенциального дирижера в мировой симфонии ожирения, диабета и кардиоренальных болезней» (кардиоренальными называют спектр заболеваний, затрагивающих как сердце, так и почки). Я бы подчеркнул здесь слово «дирижер», настолько оно красноречивое.

В более крупном японском исследовании, результаты которого были опубликованы в 2020 г. и которое охватило более полумиллиона человек в возрасте от 40 до 74 лет на протяжении семи лет, ученые наблюдали за связью между мочевой кислотой в крови и смертностью от всех причин. Было обнаружено, что «существенное повышение соотношения риска смертности от всех причин было отмечено в связи с уровнем сывороточной мочевой кислоты более либо равным 416,5 мкмоль/л для мужчин и 297,5 мкмоль/л для женщин; аналогичная тенденция выявлена для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний». В работе утверждается, что даже небольшое повышение уровня мочевой кислоты в крови становится независимым фактором риска смертности и для мужчин, и для женщин. Более того, пороговые значения могут различаться в зависимости от пола. Я еще не приводил этих показателей, но в качестве прелюдии к дальнейшему материалу скажу, что желательно держать мочевую кислоту на уровне 327 мкмоль/л либо ниже, независимо от пола и возраста. Эта рекомендация — более амбициозная цель по сравнению с нормой в медицинских рекомендациях, но не забывайте, что мы нацелены на оптимальный показатель, — значит, наша планка выше. Хотя мужчины в целом имеют более высокий уровень мочевой кислоты, чем женщины (и несут более высокий общий риск гиперурикемии и подагры), это не значит, что держать уровень ниже 5,5 мг/дл невозможно. Вероятно, некоторым мужчинам придется прилагать больше усилий для понижения уровня мочевой кислоты, но это лишь подчеркивает важность следования изложенной программе.

Мы не можем обойти вниманием новаторское исследование, которое я вкратце упомянул в прологе. В нем обнаружилось, что за 8-летний период на 16% вырос риск смерти от всех причин среди людей, у кого был повышен уровень мочевой кислоты, а кроме того, на 40% вырос риск смерти от сердечно-сосудистых причин и на 35% — от ишемического инсульта, который вызывает закупорка артерии, поставляющей кровь к мозгу. Более того, исследователи выявили эффект снежного кома: с каждым миллиграммом на децилитр мочевой кислоты в крови риск смерти повышался на 8–13%. Эта работа была внушительной по объемам: она охватила более 40 тысяч мужчин и почти 50 тысяч женщин возрастом от 35 лет и старше. Все эти люди находились под наблюдением на протяжении исследования. И мне особенно запал в душу тот факт, что, согласно статье, риск смерти, ассоциированный с повышением уровня мочевой кислоты, оказался выше, чем если бы человек имел в анамнезе ишемическую болезнь сердца. Второй момент, который поразил меня в ходе исследования научной литературы, — это то, что необязательно иметь повышенное давление, ожирение, диабет и даже курить, чтобы попасть в зону риска преждевременной смерти. Достаточно даже минимального повышения уровня мочевой кислоты.

Кислотный удар. Почему мочевая кислота вредит всему нашему организму

Пурина и мочевая кислота: в чем связь?

Включатель жира

Читайте также